Permanece uma questão de curiosidade o quanto os níveis de creatina quinase (CK) diminuem, a pontuação NSAA e os níveis normais de distrofina aumentam em crianças com DMD que recebem ELEVIDYS (delandistrogene moxeparvovec-rokl), uma das terapias mais caras do mundo, desenvolvida pela Sarepta Therapeutics para distrofia muscular de Duchenne.
ELEVIDYS (delandistrogene moxeparvovec-rokl), desenvolvido pela Sarepta Therapeutics, é uma terapia gênica de dose única com AAV (vírus adeno-associado) aprovada em junho de 2023 nos EUA para pacientes pediátricos ambulatoriais com DMD (distrofia muscular de Duchenne) de 4 a 5 anos de idade, e posteriormente expandida. investorrelations.sarepta.com
Ele foi projetado para inserir um gene que codifica uma proteína microdistrofina (cerca de 138 kDa, em comparação com a distrofina normal de aproximadamente 427 kDa) em células musculares. PubMed
Na DMD, a ausência ou deficiência grave de distrofina causa danos às células musculares; marcadores como a creatina quinase (CK) aumentam à medida que as fibras musculares se deterioram. Portanto, dois biomarcadores substitutos considerados na distrofia muscular de Duchenne são:
- Níveis de CK como marcador de dano muscular/vazamento para o sangue > O que é creatina quinase?
- Níveis de expressão da distrofina (ou, neste caso, da microdistrofina) no tecido muscular.
Questões essenciais sobre Creatina Quinase (CK), Nível de Distrofina e Pontuação NSAA na Terapia Gênica com Elevidys:
- Após o tratamento com ELEVIDYS em crianças com DMD, em quanto os níveis de CK diminuem e em quanto a distrofina/microdistrofina aumenta?
- Que proporção da distrofina humana normal é representada pelo nível de microdistrofina alcançado após o tratamento?
Índice
Qual a quantidade de microdistrofina produzida por Elevidys?
De acordo com informações publicadas no site oficial do Elevidys, em todos os ensaios clínicos, os participantes produziram uma média de 34% a 51% de microdistrofina ELEVIDYS após 3 meses de tratamento. No entanto, não especifica a quantidade de distrofina normal correspondente.
Confira o aumento da distrofina na terapia de supressão de éxons com Vyondys 53.
Em quanto aumentou a pontuação NSAA nas crianças que receberam Elevidys?
O que é a Avaliação Ambulatorial North Star (NSAA)?
A pontuação total varia de 0 a 34, sendo que uma pontuação mais alta indica um nível de funcionalidade superior. Inclui dois testes cronometrados: o teste de levantar do chão cronometrado (RFF) e o teste de caminhada/corrida de 10 metros cronometrado (10MWR). Validado e utilizado regularmente em ensaios clínicos e na prática clínica. Ler mais: NSAA
De acordo com informações publicadas no site oficial da Elevidys, houve um aumento de 2,6 pontos no teste NSAA de 34 pontos em crianças que receberam terapia gênica e um aumento de 1,9 pontos em crianças que não receberam terapia gênica. Isso significa que as crianças que não receberam a terapia gênica Elevidys também apresentaram melhora. >>> Elevidys
Segundo o relatório EMA, esse aumento foi de apenas 0,65 pontos. DMDWarrior
Qual foi o nível de melhora observado nas crianças que receberam a administração de Elevidys?
- Aqueles que receberam ELEVIDYS conseguiram se levantar do chão 0,64 segundos mais rápido do que aqueles que receberam placebo (sem ELEVIDYS) após 1 ano (em média) >>> Resultados de eficácia para SRP-9001 (Elevidys)
- Aqueles que receberam ELEVIDYS conseguiram caminhar/correr 10 metros 0,42 segundos mais rápido do que aqueles que receberam placebo (sem ELEVIDYS) após 1 ano (em média) >>> Resultados em pacientes ambulatoriais
O que sabemos sobre o aumento da microdistrofina
- De acordo com o resumo de aprovação, o estudo FDA demonstrou que o ELEVIDYS aumentou a expressão da proteína microdistrofina no músculo esquelético dos pacientes tratados. investorrelations.sarepta.com
- Um artigo de revisão (pré-publicação) afirma: “Após 48 semanas, os pacientes tratados demonstraram uma expressão média de microdistrofina de ~28 % em western blot.” preprints.org
- Um comunicado sobre o estudo EMBARK afirma: "Em pacientes tratados na Parte 1, as biópsias realizadas 64 semanas após a administração da dose mostraram expressão consistente e sustentada de microdistrofina ELEVIDYS em comparação com as biópsias da semana 12, conforme medido por Western blot, e fornecem suporte biológico para os resultados funcionais observados." No entanto, o comunicado não divulgou dados sobre a quantidade de microdistrofina produzida e a qualidade da manutenção de seus níveis ao longo do tempo. sarepta.gcs-web.com
Assim, um dado disponível é a expressão aproximada de 28% em relação ao normal (por Western blot) em cerca de 48 semanas no grupo tratado (naquele pequeno estudo). No entanto:
- Nem sempre fica claro o que significa “100%” (níveis normais e saudáveis de distrofina) nessa medição.
- A melhora funcional (desfechos motores) no estudo maior não atingiu o objetivo primário. Medscape
Assim, embora os níveis de microdistrofina aumentem, a magnitude exata varia, a durabilidade a longo prazo ainda está sendo estudada e a transposição para o benefício clínico permanece incerta.
O que ainda não sabemos claramente sobre a diminuição de CK
Nos documentos e publicações regulatórias públicas que analisamos, não há um valor claramente publicado e robusto que indique a redução dos níveis de CK (creatina quinase) após o tratamento com ELEVIDYS em crianças com DMD. Pontos principais:
- A declaração de aprovação da expansão do FDA menciona que, entre todas as evidências consideradas, estava a "melhora nos níveis de creatina quinase", entre outros desfechos. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA
- No entanto, não encontramos nenhum dado publicado como "CK diminuiu em média em X% em Y semanas/meses" na literatura científica revisada por pares (pelo menos nas fontes acessíveis).
- Muitos dos resultados permanecem exploratórios ou são desfechos secundários; o desfecho funcional primário (NSAA) no estudo EMBARK não atingiu significância estatística (diferença de aproximadamente 0,65 pontos) em 52 semanas. Medscape
Assim, embora haja indícios de que os níveis de CK possam diminuir, o grau de declínio (por exemplo, redução percentual, unidades absolutas) não está bem caracterizado publicamente em múltiplos estudos de grande porte (ou pelo menos ainda não foi publicado de forma facilmente acessível).
Por que a lacuna de dados é importante?
- A CK é um biomarcador amplamente utilizado na DMD para monitorar danos/vazamentos musculares. Uma queda substancial na CK pode sugerir uma redução na lesão muscular contínua.
- A expressão da distrofina (ou microdistrofina) é um marcador mecanístico: demonstra que a terapia está produzindo o efeito para o qual foi projetada.
- Mas mesmo que a microdistrofina aumente e a CK diminua, a questão fundamental permanece: Isso se traduz em benefícios funcionais/motores significativos, maior tempo de locomoção e melhor qualidade de vida?
- O fato de o grande estudo de Fase 3 não ter atingido seu objetivo motor primário levanta suspeitas: o aumento na expressão proteica não garante automaticamente grandes ganhos funcionais. Medscape
- Agências reguladoras como a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) têm se mostrado mais céticas: o CHMP da EMA recomendou a não concessão da autorização de comercialização para o Elevidys em julho de 2025, alegando benefício funcional insuficiente apesar da produção de microdistrofina. DMDWarrior
O que isso significa para crianças/famílias e profissionais de saúde?
- Se você é um familiar ou médico considerando o uso de ELEVIDYS, é importante saber que a expressão da microdistrofina aumenta (por exemplo, ~28% em um estudo), mas a tradução disso em um benefício funcional claro e significativo no uso a longo prazo no mundo real ainda está sendo verificada.
- Como os valores de redução da CK não são claramente definidos/publicados de forma consistente, não se deve presumir que a CK diminuirá em uma porcentagem específica; o monitoramento da CK continua fazendo parte da pesquisa/acompanhamento clínico, mas as expectativas devem ser moderadas.
- Continua sendo de extrema importância participar ou acompanhar os estudos de acompanhamento/confirmação (como o EMBARK) e monitorar tanto os biomarcadores musculares (expressão de distrofina, CK) quanto os desfechos funcionais (deambulação, testes cronometrados, estado respiratório/cardíaco).
- Como a terapia genética é um procedimento único e muito caro (os preços iniciais foram estimados em milhões de dólares em discussões) e apresenta riscos de segurança conhecidos (por exemplo, lesão hepática), a decisão deve levar em consideração os fatores conhecidos e desconhecidos.
Nova pesquisa sobre danos lisossômicos na distrofia muscular de Duchenne
Embora a terapia gênica (delandistrogene moxeparvovec) tenha obtido aprovação da Food and Drug Administration (FDA) (FDA) para pacientes ambulatoriais, as melhorias funcionais observadas ficaram aquém das expectativas pré-clínicas. Esse benefício clínico limitado pode ser atribuído a diversos fatores, incluindo a ausência de certos domínios funcionais presentes na distrofina completa. Portanto, a transferência gênica pode não ser capaz de reverter todos os mecanismos patológicos no músculo. Identificar os mecanismos patológicos específicos que permanecem sem correção pela terapia gênica e explorar abordagens combinatórias com tratamentos complementares direcionados a esses mecanismos são cruciais. >>> Leia Mais: O dano lisossomal é um alvo terapêutico na distrofia muscular de Duchenne.
Relato de experiência prática com a terapia gênica Elevidys no Catar
Neste estudo realizado no Catar, os níveis de vários biomarcadores (AST, ALT, CK, Troponina I e GGT) foram monitorados durante um acompanhamento de 30 semanas em oito pacientes submetidos à terapia gênica para Distrofia Muscular de Duchenne (DMD). Fonte: Nature.com
Compartilhamos com vocês alguns dos principais resultados do estudo:
Níveis de ALT e AST
Os níveis de ALT e AST apresentaram uma diminuição na primeira semana, seguida por ligeiras flutuações e um pequeno aumento por volta da 2ª ou 3ª semana, após o qual observou-se uma tendência de estabilização a partir da 4ª semana. A partir da 14ª semana, os pacientes mais jovens exibiram um aumento gradual, atingindo o pico próximo à 26ª semana, antes de retornar aos níveis iniciais pós-infusão alcançados por volta da segunda semana.
Níveis de creatina quinase (CK)
Durante o acompanhamento, a CK demonstrou a resposta inicial mais significativa, apresentando uma queda acentuada de 44,1% na primeira semana. Os níveis continuaram a diminuir, atingindo o ponto mais baixo por volta da 4ª semana. No entanto, os níveis de CK aumentaram significativamente em 84,2% na 7ª semana. Esse padrão sugere uma forte resposta inicial à terapia, possivelmente refletindo a reparação muscular ou a redução dos danos musculares, seguida por uma fase de flutuação enquanto o corpo se adapta.
Pontuação NSAA
Todos os pais relataram mudanças funcionais positivas nos dois meses seguintes ao início da terapia gênica, embora quatro dos cinco tenham expressado preocupação com o ganho de peso após o tratamento. Um paciente permaneceu sem conseguir andar e não foi possível cronometrar seu tempo no teste de caminhada de 10 metros (10MWT) ou realizar o teste de levantar do chão, enquanto, entre os demais, um demonstrou melhora progressiva na velocidade do 10MWT ao longo de dois meses, dois apresentaram declínio e um permaneceu inalterado. Esses resultados, em conjunto com as observações dos pais, sugerem que o ganho de peso induzido por esteroides pode estar afetando a função do paciente após a terapia gênica.
São necessários mais dados do mundo real em maior escala para confirmar ainda mais a segurança e a eficácia do Delandistrogene moxeparvovec no tratamento de pacientes com DMD.
Conclusão
- Sim, o tratamento com ELEVIDYS resulta em aumento da expressão de microdistrofina no músculo (com números como ~28% em um estudo).
- O grau de redução da CK ainda não foi amplamente divulgado ou caracterizado de forma robusta em estudos de grande escala revisados por pares — portanto, permanece uma “questão de curiosidade”.
- O benefício funcional a longo prazo ainda está em fase de verificação, o que significa que as melhorias nos biomarcadores (aumento da distrofina, possível diminuição da CK) são encorajadoras, mas ainda não garantem definitivamente melhores resultados motores.
- À medida que surgirem dados adicionais de ensaios confirmatórios e registros do mundo real, esperamos ver números mais detalhados sobre a redução da CK, a distrofina/microdistrofina sustentada de forma duradoura e a correlação com a função motora — e isso ajudará famílias e médicos a tomarem decisões mais informadas.
Saber mais: Perguntas frequentes sobre Elevidys
