仅非甾体抗炎药（NSAA）水平不足以反映真实情况：为何应披露肌酸激酶（CK）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和肌营养不良蛋白水平

那么，为什么许多DMD临床试验避免明确报告这些关键生物标志物呢？ 本文探讨了 CK、AST、ALT 和肌营养不良蛋白数据的重要性，以及寻求治疗方案的家庭为何应该要求完全透明。.

杜氏肌营养不良症（DMD）是最严重的遗传性神经肌肉疾病之一，其特征是由肌营养不良蛋白基因突变引起的进行性肌肉退化。过去十年，随着基因疗法和外显子跳跃药物的研发，旨在恢复或部分替代肌营养不良蛋白的表达，该疾病的治疗格局迅速发展。. 这些疗法通常通过临床试验进行评估，并报告功能性结果，例如北极星步行评估（NSAA）。.

虽然NSAA能够为杜氏肌营养不良症患儿的运动能力提供重要的功能性测量指标，但仅依赖这一指标可能会产生误导。临床症状的改善（或缺乏改善）可能受到生长发育、类固醇治疗或疾病进展自然变异的影响。. 杜氏肌营养不良症的生物标志物，如肌酸激酶 (CK)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和肌营养不良蛋白水平，提供了疾病活动和治疗效果的重要生化证据。. 阅读更多： 什么是肌酸激酶（CK）？

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尽管生物标志物数据非常重要，但许多临床试验和公司新闻稿仅报告了有限的生物标志物数据，通常强调功能性结果，而忽略了详细的生化测量。. 这种缺乏透明度的做法引起了临床医生、研究人员、监管机构和杜氏肌营养不良症患者群体的严重担忧。.

杜氏肌营养不良症的生物标志物

杜氏肌营养不良症是由肌营养不良蛋白基因突变引起的，导致肌肉纤维中肌营养不良蛋白缺失或严重不足。. 如果没有肌营养不良蛋白，肌肉细胞在收缩过程中极易受损，导致反复的退化和再生循环。阅读更多： 什么是肌营养不良蛋白基因？

生物标志物对于了解杜氏肌营养不良症的疾病活动性和治疗效果至关重要。.

关键生物标志物包括：

肌酸激酶（CK）
肌酸激酶（CK）是一种肌肉酶，当肌肉细胞受损时会释放到血液中。CK水平升高是杜氏肌营养不良症（DMD）最早出现的生化指标之一，反映了持续的肌肉损伤。. ¹

AST 和 ALT
尽管AST和ALT通常用作肝酶，但在杜氏肌营养不良症患者中，由于肌肉分解，它们的水平也会升高。这些酶的变化可能反映肌肉保护作用或治疗效果。.

肌营养不良蛋白表达
大多数现代杜氏肌营养不良症疗法的最终治疗目标是恢复肌营养不良蛋白的表达。测量肌肉活检中的肌营养不良蛋白水平可以直接证明疗法在分子水平上是否有效。施普林格)

这些生物标志物共同提供了生物化学证据，证实了疗法是否正在改变疾病的生物学特性。.

功能性指标在杜氏肌营养不良症试验中的主导地位

许多现代杜氏肌营养不良症临床试验都强调功能性终点，例如：

• 北极星动态评估 (NSAA)
• 六分钟步行测试（6MWT）
• 该站起来或爬楼梯了
• 定时运动功能测试

这些指标之所以重要，是因为它们直接反映了患者的身体机能。然而，它们也受到与治疗本身无关的因素的影响。.

例如：

• 幼儿的病情可能会因正常发育而出现暂时性改善。.
• 大剂量皮质类固醇可以增强力量和改善功能。.
• 短期功能改善可能无法反映长期疾病的改变。.

研究人员反复指出，早期试验中 NSAA 评分的改善必须谨慎解读，因为未经治疗的年轻患者也可能由于自然生长而出现暂时的功能改善。.

这就是为什么杜氏肌营养不良症的生物标志物是重要的补充证据。.

基因疗法和外显子跳跃疗法：一个新时代

近年来，杜氏肌营养不良症的治疗方法取得了爆炸性进展。.

其中包括：

• 基于AAV的微型肌营养不良蛋白基因疗法
• 反义外显子跳跃疗法
• 基因编辑方法

外显子跳跃疗法通过修改肌营养不良蛋白转录本，产生一种较短但部分功能完整的蛋白质。这些疗法通常针对特定突变，可能仅对部分患者有效。了解更多： 什么是外显子跳跃？

单剂量腺相关病毒（AAV）介导的微型肌营养不良蛋白基因疗法旨在通过单次治疗将功能性肌营养不良蛋白基因递送至患者肌肉。虽然早期试验结果通常显示功能性指标（例如北极星步行评估（NSAA））有所改善，但仅凭这些测试无法确认该疗法是否真正保护了肌肉组织或在分子水平上恢复了肌营养不良蛋白。.

详细报告杜氏肌营养不良症的生物标志物（如肌酸激酶 (CK)、AST、ALT 和肌营养不良蛋白水平）至关重要，因为这些生物标志物提供了肌肉健康、持续退化和治疗效果的直接生化证据。. CK 水平指示肌肉损伤程度，AST 和 ALT 可反映肌肉和肝脏酶活性，而肌营养不良蛋白测量则表明该疗法是否达到了其主要分子靶点。.

对于正在考虑参与临床试验或评估能否获得新获批疗法的家庭而言，透明的生物标志物数据能够显著影响他们的决策。了解某种疗法如何影响肌酸激酶 (CK)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和肌营养不良蛋白水平，有助于家庭权衡潜在获益与风险，例如病毒载体递送可能引起的免疫反应或肝毒性。.

由于无法获得详细的生物标志物信息，家属只能依靠功能评分或公司新闻稿，而这些可能无法完全反映治疗效果。. 透明的报告使家庭能够做出明智的选择，倡导必要的监测，并与临床医生就单剂量 AAV 基因疗法的预期结果和长期影响进行有意义的交流。.

问题：杜氏肌营养不良症生物标志物数据报告有限

杜氏肌营养不良症临床研究领域最令人担忧的问题之一是选择性地报告研究结果。.

许多试验进展主要集中在以下方面：

• NSAA改进
• 定时功能测试
• 安全数据

然而，它们通常提供的生物标志物数据很少或不完整。.

例如，公司公告可能重点介绍功能改进，但会遗漏：

• 纵向 CK 测量
• 详细的AST/ALT趋势
• 个体肌营养不良蛋白表达水平
• 患者层面的生物标志物变异性。.

这种选择性报道会造成诸多问题。.

1. 缺乏机制证据

如果杜氏肌营养不良症的数据中没有生物标志物，就很难确定一种疗法是否真的改变了潜在的疾病进程。.

例如，如果 NSAA 评分有所改善，但 CK 水平保持不变，则功能改善可能是由于类固醇使用或安慰剂效应等其他因素造成的。.

2. 疗法比较困难

杜氏肌营养不良症的治疗领域目前包括多种基因疗法和外显子跳跃药物。.

如果没有标准化的生物标志物报告，比较治疗效果几乎是不可能的。.

3. 科学透明度降低

临床试验应提供足够的数据，以便独立研究人员评估结果。当生物标志物信息缺失或不完整时，会限制科学审查。.

杜氏肌营养不良症生物标志物可提供疗效的早期信号

杜氏肌营养不良症的生物标志物通常能最早发出治疗有效的信号。.

例如，CK水平降低可能表明治疗后肌肉损伤减轻。在一项基因治疗受试者的研究中，CK水平在治疗后不久下降了约44%，之后趋于稳定。.

这种变化可能在运动功能出现可测量的改善之前数月甚至数年发生。.

这一点在杜氏肌营养不良症患者中尤为重要，因为：

• 功能衰退是一个缓慢的过程。
• 试验可能仅持续 12-24 个月。
• 患者人数较少。.

因此，生物标志物为生物活性提供了关键证据。.

安全监测：AST 和 ALT

报告生物标志物的另一个主要原因是安全监测。.

杜氏肌营养不良症的基因疗法通常使用腺相关病毒（AAV）载体。虽然这些载体通常是安全的，但它们也可能引起免疫反应或肝毒性。.

因此，基因治疗输注后需要密切监测 AST 和 ALT 水平。.

最近的一份病例报告描述了基于 AAV 的基因治疗后出现的迟发性肝损伤，其中 ALT 和 AST 水平急剧升高，但在接受免疫抑制治疗后恢复到基线水平。.

研究人员还提出，ALT/CK 比值可作为检测接受基因治疗的杜氏肌营养不良症患者肝损伤的早期生物标志物。.

如果没有这些生物标志物的公开报告，临床医生就无法全面评估这些疗法的安全性。.

肌营养不良蛋白：最重要的生物标志物

最终，许多杜氏肌营养不良症疗法的目标是恢复肌营养不良蛋白。.

因此，肌营养不良蛋白水平应该是临床试验中最重要的终点之一。.

这些测量数据通常通过肌肉活检获得，方法如下：

• 蛋白质印迹法
• 免疫荧光
• 质谱分析。.

然而，肌营养不良蛋白数据的呈现方式往往使得比较变得困难。.

例如：

• 肌营养不良蛋白阳性纤维的百分比
• 肌营养不良蛋白强度相对于正常肌肉
• Western blot 百分比

不同的试验可能会使用不同的方法或标准化技术来报告肌营养不良蛋白的表达。.

这种缺乏标准化的做法进一步增加了解读的难度。.

当功能性结果与生物标志物不一致时

在某些试验中，功能性结果和生物标志物数据却呈现出不同的结果。.

例如：

• 某种疗法可能显示肌营养不良蛋白表达增加，但功能改善有限。.
• 即使没有明显的生物标志物变化，功能性改善也可能发生。.

这些差异凸显了为什么必须将这两种类型的数据一起报告。.

即使某种疗法能够增加肌营养不良蛋白的表达，但尚未显示出功能性获益，它仍然可能具有疾病改善作用。目前，应该关注的生物标志物是肌酸激酶（CK）水平。. 肌酸激酶（CK）水平升高表明肌肉持续受损。.

相反，一种能够改善功能评分而没有生化变化的疗法，可能只是产生短期症状效果，而不是改变疾病进展。.

监管机构的作用

美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局等监管机构在评估杜氏肌营养不良症疗法时，越来越依赖替代生物标志物。. 为什么Elevidys未获欧洲药品管理局（EMA）批准？

然而，某些疗法的获批也引发了争议。了解更多： 为什么 FDA 会批准那些在临床试验中失败的 DMD 疗法？

一些专家质疑临床试验数据是否提供了足够的证据证明长期获益，尤其是一些研究未能达到 NSAA 等主要终点。.

这场辩论凸显了透明的生物标志物报告的重要性。.

患者视角

对于受杜氏肌营养不良症影响的家庭来说，临床试验的消息往往会带来巨大的希望。.

然而，数据不完整可能会造成混乱。.

患者有权知道：

• 治疗是否能减少肌肉损伤
• 肌营养不良蛋白的产生是否增加
• 生物标志物是否有所改善。.

透明的报告有助于患者在参与临床试验或接受新批准的疗法时做出明智的决定。.

标准化生物标志物报告的必要性

杜氏肌营养不良症研究界应考虑在临床试验中采用生物标志物报告的标准化指南。.

这些可能包括：

强制报告内容：

• 肌酸激酶 (CK) 水平
• AST 和 ALT 趋势
• 肌营养不良蛋白表达水平
• 个体患者差异

标准化测量方法

采用一致的实验室方法将使不同试验之间的比较更加容易。.

长期生物标志物追踪

由于杜氏肌营养不良症进展缓慢，因此长期生物标志物监测至关重要。.

提高杜氏肌营养不良症研究的透明度

杜氏肌营养不良症治疗领域快速的创新步伐令人鼓舞。.

然而，透明度必须与创新保持同步。.

临床试验应优先完整报告以下内容：

• 生物化学标志物
• 分子终点
• 功能性结果。.

只有将这些数据集结合起来，杜氏肌营养不良症患者群体才能真正评估新兴疗法的有效性。.

关于杜氏肌营养不良症临床试验和生物标志物的常见问题解答

最后的想法

杜氏肌营养不良症仍然是一种毁灭性的疾病，但新的基因疗法和外显子跳跃疗法带来了希望。.

然而，希望必须伴随着科学的严谨性和透明度。.

NSAA 等功能性指标固然重要，但它们本身并不能作为治疗成功的证据。.

杜氏肌营养不良症的生物标志物，如肌酸激酶 (CK)、AST、ALT 和肌营养不良蛋白水平，能够提供关键信息，以了解治疗是否真正改变了疾病进程。.

为确保患者、临床医生和研究人员能够准确评估这些治疗方法，临床试验必须致力于全面的生物标志物报告。.

如果没有这种透明度，杜氏肌营养不良症患者群体就有可能基于不完整的证据做出决定。.

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资料来源和学术参考文献

1. 杜氏肌营养不良症的生物标志物：现状与未来方向 ↩︎
2. 开发和验证一种用于定量检测人骨骼肌活检组织中微型肌营养不良蛋白的蛋白质印迹法 ↩︎

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