Делеции, допускающие пропуск экзона 44, представляют собой специфические генетические изменения в гене DMD, при которых пропуск экзона 44 может восстановить рамку считывания и позволить мышечным клеткам производить более короткий, потенциально функциональный белок дистрофин. Для семей, затронутых мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), понимание того, относится ли конкретная мутация ребенка к числу делеций, поддающихся пропуску экзона 44, может иметь важное значение при оценке новых методов лечения с пропуском экзона и клинических испытаний.
ДМД вызывается патогенными вариантами гена DMD, который содержит инструкции для производства дистрофина. Многие делеции в гене DMD нарушают рамку считывания гена, что приводит к образованию незначительного количества функционального дистрофина или его отсутствию. Пропуск экзона предназначен для удаления дополнительного экзона из матричной РНК, чтобы оставшаяся последовательность снова могла считываться в рамке считывания. Поэтому исследования делеций, допускающих пропуск экзона 44, приобретают все большее значение по мере продвижения таргетной терапии, направленной на экзон 44, на стадии клинических разработок. Узнайте больше прямо сейчас: Что такое ген DMD?
Оглавление
Какие делеции гена DMD поддаются пропуску экзона 44?
К числу удалений, допускающих пропуск экзона 44 и запрошенных для данной ссылки, относятся:
Список делеций DMD для пропуска экзона 44: 10-43, 11-43, 13-43, 14-43, 15-43, 16-43, 17-43, 19-43, 21-43, 23-43, 24-43, 25-43, 26-43, 27-43, 28-43, 29-43, 30-43, 31-43, 32-43, 33-43, 34-43, 35-43, 36-43, 37-43, 38-43, 39-43, 40-43, 41-43, 42-43, 43, 45, 45-54, 45-56 и 45-62.
Почему важно пропускать экзон 44?
Основной принцип, лежащий в основе делеций, допускающих пропуск экзона 44, заключается в восстановлении рамки считывания. Если делеция нарушает нормальную трехбуквенную структуру считывания гена DMD, то в результате образуется матричная РНК, которая может продуцировать сильно укороченный или отсутствующий белок дистрофин. Удаление экзона 44 может компенсировать первоначальную делецию и восстановить транскрипт в рамке считывания.
Ожидается, что полученный дистрофин не будет полноразмерным. Вместо этого, пропуск экзонов направлен на создание более короткого дистрофина, сохраняющего важные функциональные области. Этот подход иногда описывается как попытка преобразовать генетический дефект, подобный синдрому Дюшенна, в более мягкий молекулярный результат, подобный синдрому Беккера. Однако клинический эффект нельзя предсказать, основываясь только на границах делеций. Подробнее: Что такое пропуск экзонов?
Текущий экзон 44 пропускает клинические испытания
Разработка терапии, направленной на пропуск экзона 44, продвинулась до стадии клинических исследований на людях. Препараты Entrada Therapeutics и ENTR-601-44 оцениваются в рамках исследования ELEVATE-44 фазы 1/2 у участников с мышечной дистрофией Дюшенна, которым показан пропуск экзона 44. Исследование ClinicalTrials.gov позиционируется как интервенционное исследование фазы 1/2, оценивающее безопасность, переносимость, фармакокинетику, фармакодинамику и эффективность.
Другая программа, AOC 1044, также изучалась у участников с мутациями DMD, допускающими пропуск экзона 44. В рамках программы EXPLORE44 оценивались безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамические эффекты исследуемой терапии.
Эти программы демонстрируют, почему информация о делециях, поддающихся пропуску экзона 44, становится все более актуальной для семей. Тем не менее, экспериментальные методы лечения не следует рассматривать как одобренные, и право на участие в клинических испытаниях всегда должно определяться на основании официального протокола. Подробнее: Активные клинические исследования ДМД
Как семья может определить, поддается ли мутация гена DMD?
Первый шаг — получение полного генетического отчета ребенка. Утверждение типа “удаление экзонов 42-43” относительно простое, но более крупные делеции могут потребовать тщательной интерпретации точных границ экзонов. Узнайте больше прямо сейчас: DMD или BMD? Инструмент проверки экзонов.
Семьям не следует полагаться исключительно на название делеции, найденное в онлайн-списке делеций, допускающих пропуск экзона 44. Специалист по нервно-мышечным заболеваниям, молекулярный генетик или генетический консультант должны изучить конкретный вариант и определить, приведет ли пропуск экзона 44 к восстановлению рамки считывания.
Также важно различать генетическую предрасположенность и доступность лечения. Теоретически мутация может поддаваться лечению путем пропуска экзона 44, в то время как в конкретной стране нет одобренного лекарства, позволяющего пропустить экзон 44. Аналогично, клиническое исследование может предъявлять дополнительные требования, не связанные с самой мутацией.
Узнать больше: Предстоящие методы лечения миодистрофии Дюшенна с пропуском экзона 44
Удаление экзона 45 и пропуск экзона 44
К числу наиболее важных делеций, допускающих пропуск экзона 44, относится делеция экзона 45. Делеция экзона 45 — это хорошо изученный генотип, приводящий к пропуску экзона 44, и ему уделяется значительное внимание в исследованиях естественной истории и молекулярной биологии.
Исследователи сообщили, что у некоторых людей с делецией экзона 45 наблюдается эндогенный пропуск экзона 44, приводящий к образованию транскрипта в рамке считывания без терапевтического вмешательства. Исследования, проведенные на основе данных Регистра Дюшенна, также показали, что у людей с мутациями, позволяющими пропускать экзон 44, особенно у тех, у кого обнаружена делеция экзона 45, наблюдаются различия в возрасте потери способности к передвижению по сравнению с несколькими другими группами мутаций ДМД.
Это наблюдение не означает, что делеция экзона 45 является легким состоянием или что спонтанный пропуск экзона обеспечивает достаточное количество дистрофина. Скорее, оно иллюстрирует, как альтернативный сплайсинг может влиять на фенотип, и предоставляет биологическое обоснование для терапевтического воздействия на экзон 44.
Академические источники и ссылки
- Ван ден Берген Х.К., Гиндьяар Х.Б., Никс Э.Х., Аартсма-Рус А, Вершуурен Ю.Дж.Г.М. Длительное передвижение у пациентов с Дюшенном с мутацией, поддающейся пропуску экзона 44. Журнал нервно-мышечных заболеваний. 2014;1(1):91–94.
- Двианингсих Э.К., Малуэка Р.Г., Нисида А., Ито К., Ли Т., Яги М., Иидзима К., Такешима Ю., Мацуо М. Новый ингибитор сплайсинга, образующийся в месте делеции экзона 45 гена DMD, может объяснить пропуск экзона 44 выше по течению, который модифицирует дистрофинопатию. Журнал генетики человека. 2014;59:423–429.
- Лу ЦЛ, Чирак С, Партридж Т. Что мы можем узнать из клинических испытаний метода пропуска экзонов при мышечной дистрофии Дюшенна? Журнал нервно-мышечных заболеваний. 2014. Данная работа предоставляет важную информацию о стратегиях пропуска экзонов и их потенциале для восстановления экспрессии дистрофина при мышечной дистрофии Дюшенна.
- Лим КРК, Маруяма Р, Йокота Т. Эффективность и ограничения метода пропуска экзонов с помощью антисмысловых олигонуклеотидов при мышечной дистрофии Дюшенна. Международный журнал молекулярных наук. 2017. В этом обзоре обсуждаются молекулярные основы, терапевтический потенциал и ограничения подходов, основанных на пропуске экзонов.
- Бронья С. и др. Изменения в амбулаторной оценке North Star у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна, поддающихся коррекции путем пропуска экзонов 44, 45, 51 и 53: 3-летнее наблюдение. Нервно-мышечные расстройства. 2021. В исследовании приняли участие 34 пациента с делециями, поддающимися коррекции путем пропуска экзона 44, и были получены полезные данные о естественном течении заболевания для этой конкретной генетической подгруппы.
