Entrada Therapeutics' ENTR-601-44 es una terapia experimental diseñada para pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) cuyas mutaciones son susceptibles de ser tratadas mediante la omisión del exón 44. En el 31.º Congreso Anual de la Sociedad Mundial del Músculo, celebrado en Hiroshima, Japón, se presentaron nuevos datos que analizaban el comportamiento de la proteína ENTR-601-44 en el organismo y su relación con la omisión del exón 44.
¿Qué es ENTR-601-44?
ENTR-601-44 es un conjugado de vehículo de escape endosomal-oligómero de morfolino fosforodiamidato (EEV-PMO). Está diseñado para mejorar la administración de un PMO a las células musculares y, en última instancia, alcanzar el núcleo, donde actúa sobre el ARN mensajero precursor de la distrofina.
El tratamiento tiene como objetivo provocar la omisión del exón 44, con el fin de permitir la producción de una proteína distrofina casi completa y potencialmente funcional. Estudios preclínicos anteriores mostraron la omisión del exón 44 en células derivadas de pacientes, una mayor producción de distrofina en un modelo de ratón con distrofia muscular de Duchenne y la omisión del exón 44 en primates no humanos.
El póster de la WMS 2026 se centró específicamente en datos farmacocinéticos y farmacodinámicos de primates no humanos, voluntarios adultos sanos y participantes pediátricos con distrofia muscular de Duchenne (DMD) susceptible de omisión del exón 44. Más información: Mutaciones y deleciones susceptibles de terapias de omisión del exón 44
La exposición a ENTR-601-44 aumenta con la dosis.
Los datos mostraron que la exposición plasmática a ENTR-601-44 aumentaba a medida que aumentaba la dosis, tanto en primates no humanos como en voluntarios sanos.
Con dosis comparables ajustadas al peso corporal, la exposición en voluntarios adultos sanos pareció ser aproximadamente dos o tres veces mayor que en primates no humanos adultos. La administración repetida de dosis en participantes con distrofia muscular de Duchenne no mostró evidencia de acumulación de ENTR-601-44 en plasma.
El fármaco en sí se eliminó del plasma con relativa rapidez, con una vida media de aproximadamente 2 a 4 horas. Sin embargo, el metabolito final que contenía PMO permaneció en el plasma durante mucho más tiempo, con una vida media de más de 100 horas.
Diferencias entre participantes pediátricos y adultos
El póster también identificó diferencias entre los participantes pediátricos con DMD y los voluntarios adultos sanos después de la administración de una dosis de 6 mg/kg.
En los participantes pediátricos, la concentración máxima del fármaco en plasma fue aproximadamente un 43 por ciento menor, mientras que el área bajo la curva de concentración-tiempo, que refleja la exposición total al fármaco a lo largo del tiempo, fue aproximadamente un 58 por ciento menor que en los voluntarios adultos sanos.
En estudios realizados con primates no humanos se observaron diferencias similares entre animales jóvenes y adultos.
ENTR-601-44 llegó al músculo esquelético
Uno de los hallazgos clave fue la detección del metabolito final que contiene PMO en el músculo esquelético.
Se observaron concentraciones dependientes de la dosis tanto en voluntarios sanos como en primates no humanos. A dosis comparables, la exposición muscular pareció ser aproximadamente tres veces mayor en voluntarios sanos que en primates no humanos.
Es importante destacar que, en los participantes con DMD, el metabolito final que contenía PMO aún era detectable en el tejido muscular seis semanas después de la tercera dosis.
El metabolito también se detectó en la orina tanto de voluntarios sanos como de primates no humanos. Con la dosis de 6 mg/kg, no se observaron hallazgos clínicamente significativos relacionados con la función renal en voluntarios sanos ni en participantes con distrofia muscular de Duchenne. Más información: Próximas terapias de omisión del exón 44 para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne.
Una mayor exposición puede producir un mayor salto de exones.
En primates no humanos jóvenes, el salto del exón 44 aumentó con el incremento de la exposición a ENTR-601-44. El aumento no fue lineal, observándose un efecto particularmente pronunciado a la dosis más alta probada.
Basándose en estos hallazgos, los investigadores sugieren que las mayores exposiciones previstas con dosis de 12 mg/kg o más en cohortes posteriores del estudio ELEVATE-44-201 en curso podrían producir potencialmente mayores efectos farmacodinámicos.
Lo que muestran los datos
El póster de la WMS 2026 proporciona evidencia farmacocinética y farmacodinámica preliminar de que el ENTR-601-44 produce una exposición dependiente de la dosis, llega al músculo esquelético y genera un metabolito que contiene PMO y que puede permanecer en el músculo durante un período prolongado.
Los datos también muestran diferencias entre los participantes pediátricos y adultos, y sugieren un efecto de omisión de exones más pronunciado a mayores exposiciones en primates no humanos jóvenes. El estudio en curso de fase 1/2b ELEVATE-44-201 está evaluando ENTR-601-44 en personas con distrofia muscular de Duchenne (DMD) susceptible de omisión del exón 44, incluyendo cohortes de dosis más altas.
Es importante destacar que estos resultados son hallazgos preliminares de farmacocinética/farmacodinamia. El póster no aporta evidencia de beneficio funcional clínico ni demuestra que ENTR-601-44 ralentice la progresión de la DMD. El póster informa que, hasta la fecha, no se han observado eventos adversos graves ni cambios clínicamente relevantes en la función renal en los estudios clínicos descritos.
Descubra más: Mapa de ubicaciones de ensayos clínicos sobre la distrofia muscular de Duchenne
