Forscher der University of Florida und des Leiden University Medical Center (LUMC) haben bei DMD-Patienten Hunderte von Blutproteinen entdeckt, die den Krankheitsverlauf anzeigen. Die Messung dieser Indikatoren könnte dazu beitragen, geeignete Kandidaten für klinische Studien zu identifizieren und individuellere Behandlungsentscheidungen zu ermöglichen, da sie weniger invasiv ist als körperliche Untersuchungen oder Biopsien.
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Muskeldystrophie Duchenne
Die Symptome der Muskeldystrophie Duchenne, einer schweren und seltenen Erbkrankheit, die vor allem Jungen betrifft, manifestieren sich häufig im Alter zwischen zwei und fünf Jahren. Mit der Zeit werden die Muskeln schwächer, zunächst in den Beinen, später auch in Armen, Schultern, Herz und anderen Körperteilen. Die meisten Jungen mit Duchenne verlieren zwischen dem zehnten und zwölften Lebensjahr die Gehfähigkeit und werden auf einen Rollstuhl angewiesen. Mit fortschreitender Krankheit können Betroffene auch nicht mehr selbstständig atmen, die Arme heben oder essen, was im Teenageralter oder frühen Erwachsenenalter häufig eine künstliche Beatmung erforderlich macht.
Die Herausforderung, den Rückgang bei der Muskeldystrophie Duchenne zu messen
Die Geschwindigkeit dieses Rückgangs vorherzusagen, hat sich bisher als schwierig erwiesen. Ärzte setzen häufig körperliche Tests ein, wie etwa das Gehen einer bestimmten Distanz, das Greifen nach oben oder das selbstständige Essen. Diese Untersuchungen sind jedoch nicht immer genau oder unvoreingenommen.
„Diese Tests können anstrengend sein und sind nicht immer durchführbar, insbesondere wenn jemand körperlich einen schlechten Tag hat. Wir wissen auch, dass kleine Kinder manchmal bessere Leistungen erbringen, wenn ihnen eine Belohnung versprochen wird. Daher sind die Ergebnisse nicht immer vertrauenswürdig. Und da jeder Patient einen anderen Krankheitsverlauf hat, lässt sich der Verschlechterungsverlauf nicht einfach mit dem eines anderen vergleichen. Deshalb brauchen wir objektive Instrumente wie Blutbiomarker, die uns ein klareres Bild vom aktuellen Zustand und dessen Entwicklung geben“, sagt Nadine Ikelaar, Doktorandin in der Abteilung für Neurologie.
Die Vorteile einer Blutuntersuchung
Ein Bluttest ist weitaus weniger belastend als ein Gehtest oder eine Muskelbiopsie. Pietro Spitali, außerordentlicher Professor am Institut für Humangenetik, erklärt: „Er ist schnell, minimalinvasiv und unabhängig vom Befinden am Testtag. Wenn Ärzte den Krankheitsverlauf anhand der Blutwerte überwachen können, können sie ihre Behandlungen gezielter anpassen. Forscher können so auch neue Therapien schneller evaluieren, ohne auf körperliche Tests angewiesen zu sein, die ermüdend, subjektiv oder nicht immer durchführbar sind.“
Um dieses Potenzial zu untersuchen, sammelten LUMC-Forscher in enger Zusammenarbeit mit der LUMC Biobank über einen Zeitraum von zehn Jahren Blutproben von Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne. Sie dokumentierten zudem zu jedem Zeitpunkt die klinischen Symptome, um sie später mit den Blutergebnissen zu vergleichen. Auch die University of Florida in den USA hat einen ähnlichen Datensatz erstellt.
Diese beiden getrennten Kohorten ermöglichten eine retrospektive Studie. Bei dieser Art von Studie beobachten die Forscher die Patienten nicht über einen längeren Zeitraum, sondern untersuchen frühere Proben und Daten, um Trends zu erkennen. Die Forscher analysierten 702 Blutproben von 153 Patienten mit Duchenne. Sie verwendeten eine Methode, mit der mehr als 6.600 Proteine gleichzeitig gemessen werden können. Die biosymmetrische Analyse erleichterte die Auswertung der Daten aus beiden Zentren.
Indem die Forscher die Informationen aus den Blutproteinen mit den Daten in den Krankenakten verknüpften, konnten sie nach Mustern suchen. Ikelaar: „Wir fragten uns, ob das Vorhandensein bestimmter Proteine uns etwas über Schlüsselmomente der Krankheit verraten könnte, etwa wenn jemand nicht mehr gehen oder seine Arme nicht mehr richtig benutzen kann.“
Blutproteine als mögliche Biomarker
Die Forscher identifizierten Hunderte von Proteinen im Blut von Menschen mit Duchenne-Muskeldystrophie, die mit dem Krankheitsverlauf in Zusammenhang stehen. Einige dieser Proteine wurden mit der Einnahme von Kortikosteroiden in Verbindung gebracht. „Kortikosteroide werden häufig zur Linderung der Symptome eingesetzt und können den Muskelabbau verlangsamen. Wenn wir verstehen, wie diese Proteine auf die Einnahme von Kortikosteroiden reagieren, können wir zwischen behandlungsbedingten und krankheitsbedingten Proteinveränderungen unterscheiden“, sagte Spitali.
Andere Proteine repräsentierten motorische Fähigkeiten wie Gehen oder Armfunktion. RGMA, ANTXR2 und ART3 gehörten zu den wenigen Proteinen, die aufgrund ihrer starken Korrelation mit dem Verlust der Arm- und Beinfunktion auffielen. Entscheidend war, dass zwei große, separate Patientenpopulationen die Ergebnisse bestätigten. Dies erhöht die Zuverlässigkeit der Ergebnisse und legt die Möglichkeit nahe, dass die gefundenen Biomarker allgemein in der klinischen Praxis nützlich sind und nicht nur auf eine bestimmte Gruppe oder ein bestimmtes Studienumfeld beschränkt sind.
Auf dem Weg zu einer personalisierteren Versorgung
Die Studie legt den Grundstein für eine neue Methode zur Verlaufskontrolle der Duchenne-Muskeldystrophie. Diese Methode basiert neben der körperlichen Leistungsfähigkeit auch auf objektiven Messungen von Blutproteinen. „Ziel ist es, die Patienten zu behandeln, solange sie noch über Muskelmasse verfügen“, sagt Spitali. Dies geschieht meist vor dem achten Lebensjahr. Körperliche Untersuchungen zeigen in diesem Alter jedoch oft noch keine Verschlechterung. Im Gegenteil: Bei Kindern schreitet das Wachstum in einigen Körperregionen voran. Körperliche Veränderungen lassen sich später im Leben leichter erkennen, wenn die Symptome ausgeprägter sind und die Muskelkraft nachlässt. Da die Muskulatur zu diesem Zeitpunkt jedoch bereits größtenteils abgebaut ist, sind Behandlungen weniger erfolgreich.
Dies stellt eine Herausforderung für Forscher dar, die neue Medikamente testen, und für Ärzte, die ihre Patienten behandeln. Die Reaktion der Muskelmasse ist entscheidend für die Wirksamkeit einer Behandlung. Bluttests, die objektiv identifizieren, bei welchen jungen Menschen eine Remission wahrscheinlich ist, noch bevor Symptome auftreten, könnten helfen, diese Lücke zu schließen. Diese Indikatoren könnten Ärzten helfen, in der klinischen Praxis individuellere Behandlungsentscheidungen zu treffen und Interventionen zu ermöglichen, bevor wichtige Meilensteine erreicht sind. „Mit diesen Erkenntnissen kommen wir einer wirklich personalisierten Betreuung von Duchenne-Patienten näher“, sagte Spitali. „Sie öffnen die Tür für innovative Ergebnismessungen, die weniger belastend und präziser sind.“
Forschung und Behandlung der Muskeldystrophie Becker und Duchenne
Das LUMC bietet die erforderliche hochentwickelte Versorgung bei Muskeldystrophie Duchenne und Becker und dient als nationales Referenzzentrum für diese Erkrankungen. Spieren voor Spieren unterstützt drei Einrichtungen, darunter das Kindermuskelzentrum unseres Willem-Alexander-Kinderkrankenhauses (WAKZ). Es widmet sich der Zukunft, dem Wohlbefinden und der Gesundheit von Kindern mit Muskelerkrankungen.
Wir möchten mehr über die Ursachen dieser Erkrankungen, ihre Entwicklung und die Verbesserung der Therapie durch in- und ausländische wissenschaftliche Studien erfahren. Wir arbeiten eng mit anderen Fachzentren zusammen. Das LUMC ist Teil des nationalen Kompetenzzentrums für Muskeldystrophie Duchenne und Becker, zu dem auch das Radboudumc und das Kempenhaeghe-Zentrum für neurologische Lern- und Entwicklungsstörungen gehören.
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