Entrada Therapeutics' ENTR-601-44 ist eine experimentelle Therapie, die für Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) entwickelt wurde, deren Mutationen für das Exon-44-Skipping geeignet sind. Neue Daten, die auf dem 31. Jahreskongress der World Muscle Society in Hiroshima, Japan, vorgestellt wurden, untersuchten, wie sich ENTR-601-44 im Körper verhält und wie seine Exposition mit dem Exon-44-Skipping zusammenhängt.
Was ist ENTR-601-44?
ENTR-601-44 ist ein Endosomal Escape Vehicle–Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomer (EEV-PMO)-Konjugat. Es ist so konzipiert, dass es die Abgabe eines PMO in die Muskelzellen verbessert und letztendlich den Zellkern erreicht, wo es auf die Dystrophin-Prä-mRNA abzielt.
Die Behandlung zielt darauf ab, das Überspringen von Exon 44 zu bewirken, mit dem Ziel, die Produktion eines nahezu vollständigen und potenziell funktionsfähigen Dystrophin-Proteins zu ermöglichen. Frühere nichtklinische Studien zeigten Exon-44-Skipping in von Patienten stammenden Zellen, eine erhöhte Dystrophinproduktion in einem DMD-Mausmodell und Exon-44-Skipping bei nicht-humanen Primaten.
Das Poster der WMS 2026 konzentrierte sich speziell auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten von nicht-humanen Primaten, gesunden erwachsenen Freiwilligen und pädiatrischen Teilnehmern mit Exon-44-Skipping-geeigneter DMD. Mehr erfahren: Mutationen und Deletionen, die für Exon 44-Skipping-Therapien geeignet sind
Die ENTR-601-44-Exposition stieg mit der Dosis.
Die Daten zeigten, dass die Plasmaexposition gegenüber ENTR-601-44 mit steigender Dosis sowohl bei nicht-menschlichen Primaten als auch bei gesunden Probanden zunahm.
Bei vergleichbaren, auf das Körpergewicht bezogenen Dosen schien die Exposition bei gesunden erwachsenen Probanden etwa zwei- bis dreimal höher zu sein als bei erwachsenen nicht-menschlichen Primaten. Bei wiederholter Verabreichung an Teilnehmer mit DMD zeigte sich kein Hinweis auf eine Anreicherung von ENTR-601-44 im Plasma.
Der Wirkstoff selbst wurde relativ schnell aus dem Plasma eliminiert, mit einer berichteten Halbwertszeit von etwa 2–4 Stunden. Der finale PMO-haltige Metabolit verblieb jedoch deutlich länger im Plasma, mit einer Halbwertszeit von über 100 Stunden.
Unterschiede zwischen pädiatrischen und erwachsenen Teilnehmern
Das Poster wies außerdem auf Unterschiede zwischen pädiatrischen Teilnehmern mit DMD und gesunden erwachsenen Freiwilligen nach Verabreichung einer Dosis von 6 mg/kg hin.
Bei den pädiatrischen Studienteilnehmern war die maximale Plasmakonzentration des Arzneimittels um etwa 43 Prozent niedriger, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, die die gesamte Arzneimittelexposition über die Zeit widerspiegelt, um etwa 58 Prozent niedriger war als bei gesunden erwachsenen Probanden.
Ähnliche Unterschiede zwischen Jungtieren und ausgewachsenen Tieren wurden auch in Studien an nicht-menschlichen Primaten beobachtet.
ENTR-601-44 erreichte die Skelettmuskulatur
Eine der wichtigsten Erkenntnisse war der Nachweis des finalen PMO-haltigen Metaboliten im Skelettmuskel.
Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei nicht-menschlichen Primaten wurden dosisabhängige Konzentrationen beobachtet. Bei vergleichbaren Dosen schien die Muskelbelastung bei gesunden Probanden etwa dreimal höher zu sein als bei nicht-menschlichen Primaten.
Wichtig ist, dass bei Teilnehmern mit DMD der letzte PMO-haltige Metabolit auch sechs Wochen nach der dritten Dosis noch im Muskelgewebe nachweisbar war.
Der Metabolit wurde auch im Urin sowohl gesunder Probanden als auch nicht-humaner Primaten nachgewiesen. Bei einer Dosis von 6 mg/kg wurden weder bei gesunden Probanden noch bei Teilnehmern mit Duchenne-Muskeldystrophie klinisch relevante Beeinträchtigungen der Nierenfunktion beobachtet. Mehr erfahren: Zukünftige Exon-44-Skipping-Therapien zur Behandlung von DMD
Höhere Exposition kann zu vermehrtem Exon-Skipping führen.
Bei jungen nicht-menschlichen Primaten nahm das Exon-44-Skipping mit steigender ENTR-601-44-Exposition zu. Der Anstieg verlief nicht linear; ein besonders ausgeprägter Effekt wurde bei der höchsten getesteten Dosis beobachtet.
Auf Grundlage dieser Ergebnisse vermuten die Forscher, dass die höheren Expositionen, die bei Dosen von 12 mg/kg oder mehr in späteren Kohorten der laufenden ELEVATE-44-201-Studie zu erwarten sind, möglicherweise größere pharmakodynamische Effekte hervorrufen könnten.
Was die Daten zeigen
Das Poster zur WMS 2026 liefert erste pharmakokinetische und pharmakodynamische Hinweise darauf, dass ENTR-601-44 eine dosisabhängige Exposition bewirkt, die Skelettmuskulatur erreicht und einen PMO-haltigen Metaboliten erzeugt, der über einen längeren Zeitraum im Muskel verbleiben kann.
Die Daten zeigen auch Unterschiede zwischen pädiatrischen und erwachsenen Teilnehmern und deuten auf einen stärkeren Exon-Skipping-Effekt bei höheren Expositionen bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten hin. In der laufenden Phase 1/2b-Studie ELEVATE-44-201 wird ENTR-601-44 bei Menschen mit DMD, die für Exon-44-Skipping geeignet sind, einschließlich Kohorten mit höherer Dosierung, untersucht.
Wichtig ist, dass es sich hierbei um erste PK/PD-Befunde handelt. Das Poster liefert keine Belege für einen klinischen Nutzen oder dafür, dass ENTR-601-44 das Fortschreiten der DMD verlangsamt. Es wird lediglich berichtet, dass in den beschriebenen klinischen Studien bisher keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder klinisch relevante Veränderungen der Nierenfunktion beobachtet wurden.
Mehr erfahren: Karte der Standorte klinischer Studien zur Duchenne-Krankheit
