Уровень креатинкиназы при мышечной дистрофии Дюшенна: нормальные значения, повышенные уровни КК, диагностика, анализы крови и часто задаваемые вопросы.

Уровень креатинкиназы при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) часто является одним из самых ранних и важных лабораторных показателей, позволяющих врачам поставить диагноз. Прежде чем мышечная слабость станет очевидной, у многих детей уровень креатинкиназы уже достаточно высок, чтобы вызвать опасения во время обычных анализов крови. Родители часто ищут ответы в интернете, узнав о высоком уровне креатинкиназы у своего ребенка, и задаются вопросом, вызвано ли это физическими нагрузками, инфекцией, травмой мышц или серьезным нервно-мышечным заболеванием, таким как мышечная дистрофия Дюшенна.

Понимание уровня креатинкиназы при мышечной дистрофии Дюшенна имеет важное значение, поскольку этот маркер в крови отражает продолжающееся повреждение мышц. У здоровых людей креатинкиназа (КК), также известная как креатинфосфокиназа (КФК), остается внутри мышечных клеток. Однако при мышечной дистрофии Дюшенна отсутствие функционального дистрофина делает мышечные волокна хрупкими. Даже обычная повседневная деятельность вызывает микроскопические разрывы мышц, позволяя большому количеству КК просачиваться в кровоток. В результате у детей с мышечной дистрофией Дюшенна уровень КФК часто в 10-100 раз выше нормы, иногда задолго до появления первых клинических симптомов.

Многие семьи задают такие вопросы, как: “Какой уровень креатинкиназы считается нормальным?”, “Какой уровень креатинкиназы опасен?”, “Что вызывает высокий уровень креатинкиназы?” и “Может ли высокий уровень КК диагностировать мышечную дистрофию Дюшенна?”. В этом руководстве даются ответы на эти вопросы, опираясь на современные медицинские данные, объясняется, как тестирование уровня КК используется в диагностике, обсуждаются причины изменения уровня КК с течением времени и рассматривается роль этого биомаркера в современном лечении мышечной дистрофии Дюшенна.

- Подписывайтесь на нас -

Понимание креатинкиназы (КК)

Что такое креатинкиназа?

Креатинкиназа (КК) — это фермент, который помогает мышцам вырабатывать и перерабатывать энергию во время движения. Он играет решающую роль в быстрой регенерации АТФ, молекулы, обеспечивающей сокращение мышц. Поскольку скелетные мышцы требуют огромного количества энергии, они содержат очень высокие концентрации КК.

В нормальных условиях в кровоток попадает лишь небольшое количество КК. Однако при повреждении мышечных волокон КК проникает в кровообращение, вызывая повышение её уровня в крови.

По этой причине КФК широко используется в качестве лабораторного маркера повреждения мышц. Подробнее: Что такое креатинкиназа?

Три основных типа креатинкиназы

Существует три основных изофермента креатинкиназы.

CK-MM

• Встречается преимущественно в скелетных мышцах.
• Представляет собой приблизительно 95% от общего количества CK.
• Наиболее актуально при мышечной дистрофии Дюшенна.

КК-МВ

• В основном связан с сердечной мышцей.
• Исторически использовался для диагностики инфарктов миокарда.
• В настоящее время в значительной степени заменены сердечными тропонинами.

КК-ББ

• Обнаруживается преимущественно в головном мозге и нервной системе.
• Редко измеряется в рутинной клинической практике

При мышечной дистрофии Дюшенна врачей в первую очередь интересует уровень КК-ММ, который отражает повреждение скелетных мышц.

Какой нормальный уровень креатинкиназы?

Нормальные значения КФК варьируются в зависимости от нескольких факторов:

• Возраст
• Секс
• Мышечная масса
• Этническая принадлежность
• Референтные диапазоны лабораторных условий
• Недавние упражнения

Типичные рекомендуемые диапазоны норм для взрослых включают:

В некоторых лабораториях используются верхние референтные пределы около 250 Ед/л, в то время как в педиатрических лабораториях могут быть другие нормальные значения.

Поскольку уровень КФК естественным образом варьируется, врачи всегда интерпретируют результаты с учетом возраста пациента, симптомов и истории болезни.

Почему повышается уровень креатинкиназы?

Что вызывает повышение уровня креатинкиназы?

Высокий уровень креатинкиназы не обязательно указывает на мышечную дистрофию Дюшенна. Многие заболевания могут временно повышать уровень КК.

К распространённым причинам относятся:

Упражнение

Интенсивные физические нагрузки могут повысить уровень КФК в несколько раз в течение одного-трех дней.

Примеры включают:

• марафонский бег
• поднятие тяжестей
• Кроссфит
• военная подготовка
• соревновательные виды спорта

Мышечная травма

Травмы мышц часто приводят к повышению уровня КФК.

Примеры включают:

• водопады
• переломы
• травмы от сдавливания
• операция
• инъекции
• длительная иммобилизация

Лекарственные препараты

Некоторые лекарственные препараты могут повреждать мышечную ткань.

Примеры включают:

• статины
• колхицин
• кортикостероиды (редко)
• антипсихотические препараты

Вирусные инфекции

Грипп, COVID-19, энтеровирусы и другие вирусные заболевания могут временно повышать уровень КФК из-за воспаления мышц. Подробнее: Инфекции при мышечной дистрофии Дюшенна

Аутоиммунные заболевания мышц

Воспалительные миопатии, такие как полимиозит и дерматомиозит, часто приводят к повышению уровня КФК.

Эндокринные расстройства

Ряд эндокринных заболеваний влияет на метаболизм мышц.

Примеры включают:

• гипотиреоз
• гипертиреоз
• заболевания надпочечников

Генетические заболевания мышц

Наследственные заболевания мышц часто приводят к хроническому повышению уровня КФК.

Примеры включают:

• мышечная дистрофия Дюшенна
• Мышечная дистрофия Беккера
• Пояснично-конечностная мышечная дистрофия
• Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса
• Дисферлинопатия

Среди этих заболеваний мышечная дистрофия Дюшенна обычно приводит к одним из самых высоких значений КК, наблюдаемых в педиатрической медицине.

Почему уровень креатинкиназы так высок при мышечной дистрофии Дюшенна?

Роль дистрофина

Для понимания уровня креатинкиназы при мышечной дистрофии Дюшенна важно понимать, что такое дистрофин.

Дистрофин действует как амортизатор для мышечных клеток. Подробнее: Ген дистрофина

При каждом сокращении мышц дистрофин стабилизирует мембрану мышечной клетки.

Без дистрофина:

• мышечные мембраны становятся хрупкими
• образуются микроскопические разрывы
• Мышечные белки проникают в кровоток
• Креатинкиназа выходит за пределы мышечных клеток
• развивается хроническое воспаление
• мышечные волокна отмирают
• Жировая и рубцовая ткань постепенно замещают мышечную ткань.

Поскольку повреждение мышц происходит ежедневно — даже при ходьбе, стоянии или подъеме по лестнице — КФК постоянно проникает в кровоток.

Почему уровень КФК повышается до появления симптомов?

Одной из примечательных особенностей мышечной дистрофии Дюшенна является то, что уровень КФК повышается за несколько месяцев или даже лет до того, как родители заметят мышечную слабость.

Ребенок может:

• выглядеть здоровым
• достичь этапов развития
• не имеют очевидных недостатков

Однако лабораторные анализы могут выявить концентрацию КФК, на десятки тысяч единиц превышающую норму.

Таким образом, КК является одним из самых ранних биохимических маркеров мышечной дистрофии Дюшенна.

Насколько высоким может быть уровень креатинкиназы при мышечной дистрофии Дюшенна?

В отличие от временного повышения уровня креатинкиназы, вызванного физическими нагрузками или инфекциями, при мышечной дистрофии Дюшенна уровень креатинкиназы часто значительно повышается.

Типичные результаты включают в себя:

У некоторых младенцев с мышечной дистрофией Дюшенна уровень КФК на момент постановки диагноза превышает 50 000 Ед/л.

Важно понимать, что точное число не указывает на то, насколько тяжелым будет течение болезни. Вместо этого, он отражает степень повреждения мышечной мембраны, происходящего в данный момент.

У ребенка с уровнем КК 18 000 Ед/л заболевание не обязательно протекает в более легкой форме, чем у ребенка с уровнем КК 28 000 Ед/л.

Может ли высокий уровень КФК сам по себе диагностировать мышечную дистрофию Дюшенна?

Краткий ответ: Нет

Хотя уровень креатинкиназы при мышечной дистрофии Дюшенна обычно чрезвычайно высок, одного лишь анализа на КК недостаточно для подтверждения диагноза. Читать далее: Пациенты с недавно диагностированным мышечным заболеванием Дюшенна

Многие другие заболевания, включая вирусное воспаление мышц, рабдомиолиз, метаболические миопатии, мышечную дистрофию Беккера и некоторые формы поясно-конечностной мышечной дистрофии, также могут приводить к значительному повышению уровня КК.

Вместо этого КК служит скрининговым биомаркером, который предупреждает врачей о возможности наличия скрытого нервно-мышечного расстройства. Если у ребенка наблюдается стойкое, необъяснимое повышение уровня КК, особенно если эти значения достигают тысяч или десятков тысяч единиц на литр, необходимо провести дальнейшее обследование.

Рекомендуемый диагностический алгоритм

Современная международная практика, как правило, следует следующей последовательности:

1. Сбор клинического анамнеза и физикальное обследование.
2. Анализ крови на креатинкиназу (КК).
3. Повторите анализ на КФК, если есть подозрение на временные причины (например, недавние интенсивные физические нагрузки или вирусное заболевание).
4. Генетическое тестирование гена DMD с использованием таких методов, как MLPA (мультиплексная лигационно-зависимая амплификация зондов) и секвенирование нового поколения. Подробнее: Генетическое тестирование на мышечную дистрофию Дюшенна
5. Биопсия мышц проводится только в тех случаях, когда генетическое тестирование не позволяет поставить окончательный диагноз или требуется дополнительная патологическая информация.

Сегодня достижения в области молекулярной диагностики означают, что генетическое тестирование в значительной степени заменило биопсию мышц в качестве золотого стандарта для подтверждения мышечной дистрофии Дюшенна.

Почему уровень креатинкиназы снижается по мере прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна?

Одним из наиболее неправильно понимаемых аспектов уровня креатинкиназы при мышечной дистрофии Дюшенна является то, что значения КК часто снижаются с течением времени. Многие родители считают, что более низкий уровень КФК означает улучшение состояния или эффективность лечения. К сожалению, обычно это не так.

Почему уровень КК снижается на поздних стадиях заболевания?

Креатинкиназа высвобождается только из живых мышечных волокон. По мере прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна здоровая мышечная ткань постепенно замещается:

• Жир (жировая ткань)
• Волокнистая рубцовая ткань
• Соединительная ткань

При уменьшении количества функционирующих мышечных волокон уменьшается и объем мышечной ткани, способной пропускать КФК в кровоток. В результате концентрация КФК в крови может снизиться, даже несмотря на то, что мышечная слабость продолжает усиливаться.

Именно поэтому снижение уровня КФК никогда не следует рассматривать изолированно.

Упрощенный пример

Представьте себе протекающий резервуар для воды:

• Ранняя стадия мышечного поражения Дюшенна: Резервуар большой и имеет множество отверстий, поэтому из него вытекает большое количество воды (очень высокий уровень CK).
• Запущенная стадия мышечной дистрофии Дюшенна: Резервуар значительно уменьшился в размерах, поскольку большая его часть исчезла. Хотя протечки всё ещё существуют, воды, которая может вытекать, стало гораздо меньше (снижен уровень КК).

Утечка кажется незначительной, но только потому, что сам резервуар уменьшился в размерах.

Почему функциональная оценка имеет большее значение

Для долгосрочного мониторинга врачи, помимо КК, используют несколько других показателей, в том числе:

• Оценка двигательных функций (например, оценка двигательной функции с помощью шкалы North Star Ambulatory Assessment [НССА])
• Тест шестиминутной ходьбы (6MWT)
• Тесты на определение времени выполнения функциональных упражнений (например, время подъема, подъем по лестнице).
• Тесты функции легких (форсированная жизненная емкость легких)
• Визуализация сердца (эхокардиография и магнитно-резонансная томография сердца)
• МРТ мышц для оценки эффективности замещения жировой ткани.
• Количественная оценка экспрессии дистрофина (в отдельных клинических исследованиях)

Эти оценки дают более точное представление о прогрессировании заболевания, чем один только КК.

Является ли креатинкиназа биомаркером мышечной дистрофии Дюшенна?

Да. Креатинкиназа считается одним из самых ранних и чувствительных биохимических биомаркеров повреждения мышц при мышечной дистрофии Дюшенна.

Однако важно различать диагностические биомаркеры и биомаркеры, отражающие ответ на лечение.

КК как диагностический биомаркер

CK чрезвычайно ценен для:

• Выявление детей, у которых может быть нервно-мышечное расстройство.
• Необходимо незамедлительно направить пациента к детскому неврологу.
• Обоснование решений о проведении генетического тестирования.
• Выявление повреждения мышц до появления явных клинических симптомов.

Во многих случаях заметно повышенный уровень КФК является первым признаком, который в конечном итоге приводит к диагнозу мышечной дистрофии Дюшенна.

КК как биомаркер для мониторинга заболеваний

Хотя КК отражает продолжающееся повреждение мышц, он не является идеальным маркером прогрессирования заболевания, поскольку:

• Уровень КК значительно варьируется у разных людей.
• Физические нагрузки, инфекции и травмы могут временно повышать уровень КФК.
• Уровень КФК естественным образом снижается на поздних стадиях заболевания по мере потери мышечной массы.
• Уровень КК не всегда коррелирует с функциональными способностями.

По этим причинам в большинстве клинических исследований КФК используется в качестве вспомогательного биомаркера, а не в качестве основного показателя эффективности.

Как используется креатинкиназа в клинических исследованиях мышечной дистрофии Дюшенна?

Многие экспериментальные методы лечения направлены на уменьшение повреждения мышц путем восстановления выработки дистрофина или повышения стабильности мышц.

Примеры включают:

• Генная заместительная терапия
• Терапия с пропуском экзонов
• Методы редактирования генов (терапия на основе CRISPR)
• Клеточная терапия
• модуляция утрофина
• Противовоспалительные методы лечения
• Ингибирование миостатина
• Защитные для мышц малые молекулы

Исследователи часто измеряют уровень КК до и после лечения, чтобы определить, уменьшается ли повреждение мышечной мембраны.

Однако регулирующие органы, такие как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), как правило, требуют дополнительных доказательств, в том числе:

• Экспрессия белка дистрофина
• Функциональные двигательные результаты
• Результаты, сообщаемые пациентами
• данные по безопасности
• Долгосрочное наблюдение

Одного лишь снижения уровня КФК недостаточно для демонстрации клинической пользы. >>> Изучите клинические исследования мышечной дистрофии Дюшенна.

Почему DMDWarrior способствует большей прозрачности в отношении биомаркеров

Семьи, затронутые мышечной дистрофией Дюшенна, заслуживают доступа к исчерпывающим данным клинических исследований, а не просто к кратким заявлениям о том, что лечение “оправдало ожидания”.”

Хотя многие клинические исследования сообщают об улучшении двигательной функции или выработки дистрофина, биомаркеры, такие как:

• Креатинкиназа (КК)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)
• Аланин-аминотрансфераза (АЛТ)

Они не всегда представлены в достаточно подробной информации.

Публикация этих лабораторных результатов может помочь семьям, врачам и исследователям лучше понять:

• Уменьшается ли повреждение мышц с течением времени.
• Как изменения биомаркеров соотносятся с функциональными улучшениями.
• Соответствуют ли лабораторные данные экспрессии дистрофина.
• Как отдельные пациенты реагируют на лечение.

Хотя показатели КК никогда не следует интерпретировать в отрыве от контекста, прозрачная отчетность способствует более полному пониманию терапевтических эффектов. Подробнее: Почему данные по КК, АСТ и АЛТ важны

Креатинкиназа против АСТ против АЛТ

Многие родители встревожены, когда рутинные анализы крови показывают повышение уровня АСТ и АЛТ, поскольку эти ферменты часто связаны с заболеваниями печени.

Однако при мышечной дистрофии Дюшенна повышение уровня АСТ и АЛТ часто обусловлено поражением скелетных мышц, а не печени.

Понимание различий

Поскольку КФК обладает высокой специфичностью в отношении повреждения скелетных мышц, врачи интерпретируют показатели АСТ и АЛТ вместе с КФК, прежде чем сделать вывод о наличии заболевания печени.

Типичный клинический сценарий

Малышу проводят плановый анализ крови по поводу несвязанного заболевания.

Результаты показывают:

• АСТ: Повышенный
• АЛЬТ: Повышенный

Опасаясь возможного заболевания печени, педиатр назначает дополнительные анализы.

Затем проводится измерение уровня КФК, которое показывает значение 18 000 Ед/л.

Резко повышенный уровень КФК предполагает, что отклонения в уровнях АСТ и АЛТ, скорее всего, являются результатом повреждения мышц, что побуждает направить пациента на неврологическое обследование и генетическое тестирование.

Распознавание этой закономерности может значительно сократить время до постановки диагноза.

Может ли физическая активность повысить уровень креатинкиназы?

Да.

Одной из наиболее распространенных причин высокого уровня креатинкиназы у здоровых людей является интенсивная физическая активность.

К факторам, которые могут временно повысить уровень КК, относятся:

• марафонский бег
• интенсивные силовые тренировки
• Высокоинтенсивные интервальные тренировки
• Соревновательные виды спорта
• Военные учения
• Велоспорт на длинные дистанции

У здоровых людей уровень КФК обычно достигает пика через 24–72 часа после физической нагрузки и постепенно возвращается к исходному значению в течение нескольких дней.

Может ли физическая активность объяснить крайне высокий уровень КФК?

Обычно нет.

Хотя интенсивные физические нагрузки могут повышать уровень КФК до нескольких тысяч, стойкое снижение до значений в диапазоне 10 000–30 000 Ед/л — особенно у младенцев или маленьких детей — должно стать поводом для обследования на предмет наличия основного нервно-мышечного заболевания, такого как мышечная дистрофия Дюшенна.

Могут ли вирусные инфекции повышать уровень КФК?

Да.

Вирусы, такие как вирусы гриппа, энтеровирусы, COVID-19 и другие, могут вызывать временное воспаление скелетных мышц (вирусный миозит).

В этих случаях:

• Уровень КФК повышается во время болезни.
• Часто это сопровождается выраженной мышечной болью.
• Уровень КФК обычно возвращается к норме в течение нескольких дней или недель после выздоровления.

Постоянное или неоднократное повышение уровня КФК не следует связывать с вирусным заболеванием без соответствующего последующего наблюдения.

Скрининг новорожденных и креатинкиназа

Одним из наиболее перспективных направлений в борьбе с мышечной дистрофией Дюшенна является расширение программ скрининга новорожденных.

В нескольких регионах проводились исследования по измерению уровня КК в высушенных образцах крови, собранных вскоре после рождения.

Зачем проводить скрининг новорожденных?

Большинство детей с мышечной дистрофией Дюшенна выглядят здоровыми при рождении.

Диагноз часто ставится только после:

• Задержка ходьбы
• Частые падения
• Трудности при подъеме по лестнице
• Увеличенные икроножные мышцы
• Вывеска Гоуэрса
• Повышенный уровень ферментов печени

К сожалению, эта задержка может отсрочить доступ к:

• Кортикостероидная терапия
• Кардиомониторинг
• Наблюдение за дыхательной системой
• Физиотерапия
• Генетическое консультирование
• Клинические испытания

Ранняя диагностика дает семьям ценное время для планирования лечения и рассмотрения новых вариантов терапии.

Ограничения скрининга на основе КК

Хотя CK обладает высокой чувствительностью, он не является идеально специфичным.

Ложноположительные результаты могут возникать по следующим причинам:

• Родовая травма
• Сложная доставка
• Временное повреждение мышц
• Другие нервно-мышечные расстройства

Следовательно, при выявлении отклонений в результатах скрининга на КФК у новорожденных всегда следует проводить подтверждающее генетическое тестирование.

Креатинкиназа после генной терапии

Цель генной терапии — доставить функциональный ген микродистрофина в мышечные клетки.

В случае успеха вновь образованный дистрофин может стабилизировать мышечные мембраны и уменьшить утечку КК.

Чего ожидают исследователи?

После лечения исследователи часто проводят мониторинг следующих параметров:

• СК
• АСТ
• АЛЬТ
• Тропонин
• Иммунные маркеры
• Функция печени
• Количество тромбоцитов

У некоторых пациентов после лечения наблюдается снижение уровня КФК.

Однако:

• Величина снижения уровня КК варьируется.
• Время реакции у разных людей разное.
• Более низкий уровень КФК не обязательно свидетельствует об улучшении функции мышц.

Клиническую пользу еще предстоит подтвердить с помощью оценки функциональных результатов и долгосрочного наблюдения.

Часто задаваемые вопросы: Уровень креатинкиназы при мышечной дистрофии Дюшенна

Заключение

Уровень креатинкиназы при мышечной дистрофии Дюшенна является одним из самых ранних и чувствительных индикаторов повреждения мышц, часто повышаясь за годы до появления явных симптомов. Хотя высокий уровень креатинкиназы убедительно свидетельствует о продолжающемся повреждении мышц, сам по себе он не является диагностическим признаком мышечной дистрофии Дюшенна.

Постоянное повышение уровня КФК должно стать поводом для своевременного генетического тестирования с целью выявления основной причины и обеспечения раннего вмешательства. Важно также понимать, что уровень КФК часто снижается по мере прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна не потому, что болезнь улучшается, а потому что мышечная ткань постепенно замещается жиром и фиброзом.

Сегодня врачи оценивают уровень КК в сочетании с генетическим тестированием, функциональными оценками, мониторингом сердечно-сосудистой и дыхательной систем, визуализационными методами и другими биомаркерами, чтобы получить всестороннее представление о состоянии заболевания. По мере расширения скрининга новорожденных и дальнейшего развития инновационных методов лечения, таких как генная терапия и пропуск экзонов, КК остается ценным биомаркером для диагностики, исследований и клинического лечения. Семьи, понимающие, что измеряет КК и как он меняется со временем, лучше подготовлены к интерпретации результатов анализов, могут задавать обоснованные вопросы и сотрудничать со своей медицинской командой для достижения наилучших возможных результатов.

Академические источники и ссылки

1. Бирнкрант Д.Дж. и др. Диагностика и лечение мышечной дистрофии Дюшенна. Ланцет Неврология. 2018;17(3):251–267.
2. Аартсма-Рус А. и др. Важность генетической диагностики мышечной дистрофии Дюшенна. Журнал медицинской генетики.
3. GeneReviews. Дистрофинопатии.
4. Родительский проект «Мышечная дистрофия. Особенности ухода».
5. Ассоциация по борьбе с мышечной дистрофией. Мышечная дистрофия Дюшенна.
6. Менделл Дж. Р. и др. Клинические исследования восстановления дистрофина и оценки биомаркеров при мышечной дистрофии Дюшенна.
7. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. Мышечная дистрофия Дюшенна.
8. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). Креатинкиназа. Книжная полка NCBI.
9. Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov.

- Подписывайтесь на нас -