A terapia de edição genética PBGENE-DMD é um tratamento experimental, o primeiro da sua classe, desenvolvido pela Precision BioSciences para a distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Ao contrário das terapias tradicionais, a PBGENE-DMD utiliza uma estratégia de excisão gênica baseada na tecnologia de edição genética ARCUS. Ela é administrada por meio de um único vetor de vírus adeno-associado (AAV) que codifica duas nucleases ARCUS projetadas para editar permanentemente o gene da distrofina.
Esta abordagem tem como objetivo:
- Remova as seções defeituosas do DNA dentro do gene da distrofina.
- Permitir que o corpo produza uma proteína distrofina quase completa e funcional.
- Proporciona melhorias musculares a longo prazo e potencialmente duradouras.
Dados pré-clínicos mostram que a PBGENE-DMD pode restaurar a expressão da distrofina em vários tipos de músculos, incluindo músculo esquelético, diafragma e tecido cardíaco, além de editar células-tronco satélite musculares, que são essenciais para um benefício sustentado. .
Índice
Por que a terapia de edição do gene PBGENE-DMD é importante?
A mutação PBGENE-DMD representa uma mudança significativa na estratégia de tratamento da distrofia muscular de Duchenne, oferecendo diversas vantagens potenciais em relação às terapias existentes:
Edição Genética Permanente
A maioria dos tratamentos atuais, como o splicing alternativo de éxons, requer doses repetidas e proporciona efeitos temporários. O PBGENE-DMD visa modificar o DNA permanentemente, oferecendo potencialmente uma abordagem de tratamento em dose única.
Produção de distrofina quase completa
Ao contrário das terapias com microdistrofina que produzem proteínas encurtadas, a PBGENE-DMD foi concebida para restaurar uma proteína distrofina mais completa e funcional, o que pode melhorar os resultados clínicos.
Direcionando células-tronco musculares
Ao editar as células satélite, a PBGENE-DMD pode promover a regeneração muscular contínua e a durabilidade a longo prazo, uma limitação fundamental de outras terapias.
Impacto em múltiplos tecidos
Estudos pré-clínicos demonstram efeitos em:
- Músculo esquelético
- Músculo cardíaco
- Diafragma
Isso é especialmente importante devido ao papel da insuficiência cardíaca e respiratória na progressão da DMD.
Reconhecimento regulatório
O PBGENE-DMD recebeu importantes designações do FDA, incluindo:
- Designação Fast Track
- Designação de medicamento órfão
- Designação de Doença Pediátrica Rara
Quem pode receber a terapia de edição genética PBGENE-DMD? (Perguntas frequentes sobre elegibilidade)
Os seguintes critérios são baseados nos requisitos de elegibilidade para ensaios clínicos. .
✅ Pacientes elegíveis
Quais deleções de exons são elegíveis para a terapia de edição do gene PBGENE-DMD?
Os pacientes devem ter uma mutação DMD confirmada, totalmente contida nos exons 45 a 55.
Quais são as habilidades físicas necessárias?
Para crianças de 2 a menos de 4 anos:
• Capacidade de caminhar pelo menos 10 metros de forma independente
• Capacidade de se levantar do chão (Manobra de Gowers permitida)
Para crianças de 4 a 7 anos:
• Capacidade de caminhar pelo menos 100 metros de forma independente.
• Pontuação NSAA entre 16 e 29
Saber mais: NSAA
As vacinas são obrigatórias?
Sim. Os pacientes devem estar com a vacinação infantil de rotina em dia.
É necessário dar consentimento?
Sim. Os pais ou responsáveis legais devem fornecer consentimento informado por escrito, e as crianças devem dar seu assentimento quando aplicável.
É necessário acompanhamento a longo prazo?
Sim. Os pacientes devem concordar em participar de um estudo de acompanhamento de longo prazo (LTFU).
Quem NÃO é elegível para o PBGENE-DMD? (Perguntas frequentes sobre exclusões)
❌ Pacientes inelegíveis
Pacientes com histórico de terapia gênica podem participar?
Não. Algum histórico de:
• Terapia genética
• Edição genética
• Terapia celular
→ resulta em exclusão.
E quanto às terapias de exclusão de éxons ou de distrofina?
Os pacientes são excluídos se:
• Utilizou essas terapias nos últimos 6 meses
• Não estão dispostos a interrompê-los por pelo menos 5 anos após o tratamento.
Pacientes que participam de outros ensaios clínicos são elegíveis?
Não, a menos que o estudo seja observacional (não intervencionista).
Pacientes com anticorpos AAV positivos são elegíveis?
Não. Um teste positivo para anticorpos AAV9 exclui a participação.
Todas as mutações do gene DMD são elegíveis?
Participantes com mutações patogênicas nos exons 1-44 e/ou exons 56-79.
Quais condições cardíacas excluem pacientes?
Pacientes com:
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < % 50
• Foram excluídas evidências de cardiomiopatia.
Pacientes com contraindicações para imunossupressão podem participar?
Não. Como a terapia genética requer imunossupressão, esses pacientes não são elegíveis.
Terapia de edição genética para PBGENE-DMD: Perguntas frequentes de famílias
Uma criança tratada com Elevidys também pode receber terapia de edição genética com PBGENE-DMD?
Não. Pacientes que já receberam terapia gênica como a Elevidys não são elegíveis para a PBGENE-DMD, pois a exposição prévia à terapia gênica é um critério de exclusão. Além disso, as respostas imunes aos vetores AAV podem reduzir a segurança e a eficácia, e tratamentos genéticos repetidos geralmente são evitados nos protocolos clínicos atuais.
Meu filho, que tem uma deleção no éxon 43 do gene DMD, pode receber terapia de edição genética com PBGENE-DMD?
O TP91T nº 1 foi desenvolvido para mutações totalmente contidas nos exons 45 a 55. Uma deleção no exon 43 está fora desse intervalo alvo, portanto, não atende aos critérios de elegibilidade atuais.
Meu filho, que apresenta deleção dos exons 48 a 55, pode receber terapia de edição genética com o gene PBGENE-DMD?
Tecnicamente, ele pode ser elegível, pois essa deleção se encontra dentro da faixa dos exons 45 a 55. No entanto, deleções dos exons 48 a 55 são mais comumente associadas à distrofia muscular de Becker, que tipicamente apresenta um curso mais leve. Portanto, seria prudente aguardar que o estudo Precision BioSciences amplie a pesquisa nesse subgrupo e publique os resultados clínicos. Dada a progressão mais lenta da distrofia muscular de Becker, recomenda-se monitoramento cuidadoso e paciência.
A terapia PBGENE-DMD é uma opção de tratamento para meninos com DMD com deleção do éxon 45?
Sim. O teste PBGENE-DMD foi desenvolvido para pacientes com mutações totalmente contidas nos exons 45 a 55, e uma deleção no exon 45 está dentro desse intervalo. Portanto, meninos com essa mutação podem ser elegíveis, desde que também atendam a outros critérios clínicos, como idade, capacidade funcional e requisitos gerais de saúde.
Saber mais: Edição Genômica ARCUS
Precision BioSciences apresenta novos dados pré-clínicos que apoiam o avanço do PBGENE-DMD para a fase clínica.
A Precision BioSciences anunciou novos dados pré-clínicos de seu programa PBGENE-DMD em uma apresentação oral na Reunião Anual de 2026 da Sociedade Americana de Terapia Gênica e Celular (ASGCT).
Em camundongos jovens jovens, a mutação PBGENE-DMD resultou em uma restauração da proteína distrofina até 3 vezes maior no músculo esquelético e até 12 vezes maior no músculo respiratório, em comparação com camundongos jovens tardios em níveis de dose equivalentes.
Observou-se forte eficácia, que excedeu o limiar terapêutico esperado de restauração da proteína distrofina % 5, nos tecidos musculares respiratórios, com camundongos atingindo até % 12 de restauração da distrofina no diafragma e até % 30 nos músculos intercostais, cuja função é crítica para prevenir a insuficiência respiratória em pacientes com DMD.
Um estudo toxicológico em um modelo de camundongo DMD humanizado mostrou que o tratamento com PBGENE-DMD levou a uma redução maior do que a observada com 45% na creatina quinase sérica em múltiplos níveis de dose, juntamente com melhorias na patologia muscular em relação aos controles tratados com veículo, o que corrobora o perfil de segurança do programa.
A mutação PBGENE-DMD induziu altos níveis de fibras positivas para distrofina em camundongos jovens, com níveis 2 a 3 vezes maiores nos tecidos musculares esqueléticos e respiratórios do que em camundongos jovens após três meses, atingindo até 70% de fibras positivas para distrofina.
Uma eficácia terapêutica semelhante foi alcançada no músculo cardíaco de camundongos jovens e jovens adultos.
Além da segurança, o PBGENE-DMD demonstrou eficácia sustentada ao longo do tempo por meio da restauração da proteína distrofina e das miofibras positivas para distrofina, resultando em função muscular duradoura.
Os ratos tratados mantiveram até 92% da produção máxima de força dos animais não doentes, enquanto os ratos doentes não tratados apresentaram uma produção de força progressivamente decrescente.
Considerações finais
A terapia de edição genética PBGENE-DMD sinaliza uma mudança em direção à correção genética duradoura na distrofia muscular de Duchenne. Ao atacar a causa raiz, ela pode possibilitar a restauração de uma distrofina quase completa. Sua abordagem de dose única pode ser mais eficaz do que as terapias com doses repetidas. No entanto, critérios de elegibilidade rigorosos limitam o acesso. A segurança, a durabilidade e os resultados no mundo real ainda estão sendo estudados. Ensaios clínicos em andamento definirão seu impacto clínico a longo prazo.
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