Renzhi Han, PhD, da Universidade de Indiana, está avançando em uma nova direção na pesquisa de terapia gênica: encontrar uma maneira de fornecer distrofina de comprimento total de forma segura e eficaz às células musculares e cardíacas. Com um novo financiamento de 2,6 milhões de dólares, com duração de quatro anos, proveniente dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), Han e sua equipe estão agora explorando se essa abordagem pode superar algumas das limitações das terapias atuais com microdistrofina.
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O problema com a microdistrofina
Um dos maiores desafios na terapia gênica da distrofina é o tamanho do gene da distrofina.
Os vírus adeno-associados (AAVs) são comumente usados como veículos de entrega, mas seu tamanho microscópico os impede de transportar o gene da distrofina em seu comprimento total. Por isso, os pesquisadores desenvolveram a microdistrofina, uma versão encurtada que pode caber dentro de um AAV. Saber mais: Detalhes do projeto
A microdistrofina foi um primeiro passo importante para levar a terapia gênica a pacientes com DMD. No entanto, ela carece de muitos dos segmentos funcionais importantes encontrados na distrofina de comprimento total.
Segundo Han, isso significa que a microdistrofina pode fornecer apenas proteção parcial. Sua pesquisa, portanto, concentra-se em uma questão muito mais ambiciosa: Podemos fornecer a proteína distrofina completa e totalmente funcional em vez de uma versão reduzida? Leia mais: Quem é Renzhi Han, PhD?
Uma nova maneira de administrar distrofina completa.
A resposta pode estar na combinação de diversos avanços na tecnologia de entrega.
A equipe de Han está investigando a tecnologia de trans-splicing de proteínas juntamente com a engenharia de capsídeos de AAV miotrópicos. Essas tecnologias podem viabilizar a administração de proteínas distrofinas completas no organismo, apesar das limitações de tamanho da administração convencional por AAV.
O conceito é notavelmente simples: em vez de tentar encaixar toda a distrofina de comprimento total em um único veículo de entrega microscópico, a proteína pode ser dividida em três partes separadas.
Essas partes podem então ser transportadas usando veículos mais eficientes e remontadas dentro das células musculares e cardíacas, transformando-se em uma proteína completa e totalmente funcional. Han descreve isso como um novo tipo de sistema de "caminhão de entrega" projetado para superar as limitações físicas da entrega convencional por AAV (Veículo Aéreo Aéreo Autônomo).
Por que doses virais menores são importantes
A entrega é apenas parte do desafio.
As abordagens atuais baseadas em AAV podem exigir altas doses virais, o que pode desencadear respostas imunológicas perigosas e potencialmente causar toxicidade em órgãos. A pesquisa de Han também visa, portanto, desenvolver veículos de administração mais eficientes que possam atingir os tecidos-alvo usando doses virais menores e mais seguras.
Com a engenharia de capsídeos de última geração e a tecnologia de vetor dividido, o objetivo é fornecer distrofina de comprimento total diretamente aos músculos esqueléticos, ao diafragma e ao coração, reduzindo a quantidade de material viral necessária.
Da proteção parcial à restauração completa
A pesquisa de Han ainda está em fase experimental. O novo financiamento do NIH permitirá que seu laboratório investigue a viabilidade da administração de distrofina de comprimento total em modelos animais de DMD e trabalhe para tornar a abordagem mais segura e eficaz para potenciais futuros ensaios clínicos.
Mas a direção da pesquisa é significativa.
Em vez de aceitar as limitações de uma proteína truncada, Han está buscando a possibilidade de restaurar a proteína distrofina completa.
Como ele mesmo afirma, a área pode estar indo além da escolha entre “uma proteína truncada ou nenhum tratamento”. O objetivo final é uma mudança da proteção parcial para a restauração biológica completa.
Para a pesquisa sobre DMD, essa é uma questão crucial para o futuro:
E se o próximo avanço na terapia genética não for uma microdistrofina melhorada, mas sim uma forma de administrar distrofina de comprimento total?
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