Un nouveau « mini-CRISPR » pourrait être plus efficace pour modifier le gène de la dystrophine

Une étude menée par Mammoth Biosciences a révélé que la méthode d'édition génétique mini-CRISPR, également appelée NanoCas, est plus efficace dans le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

Plusieurs groupes de recherche ont tenté de créer des systèmes CRISPR compacts pouvant s’intégrer dans un seul vecteur AAV tout en conservant des capacités d’édition. Le groupe de Mammoth Biosciences est l’un d’entre eux et il est possible qu’il ait réussi. Ses chercheurs ont commencé par trier les informations de séquence génétique de plusieurs types de CRISPR présents dans les micro-organismes.

Lucas Harrington, directeur scientifique et cofondateur de la société et ancien étudiant de Doudna, affirme qu'après avoir soumis 176 candidats à une « avalanche de tests », ils ont découvert « l'aiguille dans la botte de foin ». Le meilleur choix a été baptisé NanoCas ; avec 425 acides aminés, il est environ un tiers plus long que Cas9. Il a été conçu par Harrington et ses associés pour couper efficacement l'ADN des mammifères.

Les principaux points à retenir de l’étude NanoCas sont les suivants :

  • L'efficacité de l'édition correspond à celle des systèmes CRISPR de première génération : en ciblant le gène PCSK9 dans le foie de souris in vivo, NanoCas a montré une efficacité d'édition saturante d'environ 60%, comparable à celle de SaCas9, qui est environ trois fois plus grande. Les deux systèmes CRISPR ont réduit la protéine sérique PCSK9 à des niveaux indétectables.
  • Édition AAV unique robuste sur plusieurs tissus musculaires : NanoCas a démontré une édition 10% à 40% du gène de la dystrophine sur le quadriceps, le mollet et le muscle cardiaque dans un modèle murin humanisé de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), lorsqu'il est délivré via un seul vecteur AAV.
  • Première démonstration de l'édition musculaire d'un seul AAV chez des primates non humains : NanoCas a obtenu des efficacités d'édition in vivo allant jusqu'à 30% en ciblant la dystrophine dans le muscle squelettique des macaques cynomolgus. NanoCas a également montré une édition 15% sur le cœur, par rapport à 10% avec SaCas9. L'analyse du tissu hépatique a montré une édition hors cible minimale.
SourceScience

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