Entrada Therapeutics' ENTR-601-44 هو علاج تجريبي مصمم للمرضى الذين يعانون من ضمور دوشين العضلي (DMD) والذين تكون طفراتهم قابلة للتجاوز في الإكسون 44. تم عرض بيانات جديدة في المؤتمر السنوي الحادي والثلاثين للجمعية العالمية للعضلات في هيروشيما، اليابان، حيث تم فحص كيفية تصرف ENTR-601-44 في الجسم وكيف يرتبط تعرضه بتجاوز الإكسون 44.
ما هو ENTR-601-44؟
ENTR-601-44 هو مركب مترافق من نوع Endosomal Escape Vehicle–phosphorodiamidate morpholino oligomer (EEV-PMO). تم تصميمه لتحسين توصيل PMO إلى خلايا العضلات والوصول في النهاية إلى النواة، حيث يستهدف الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي للديستروفين.
يهدف العلاج إلى التسبب في تخطي الإكسون 44، بهدف السماح بإنتاج بروتين ديستروفين شبه كامل الطول وربما وظيفي. أظهرت الدراسات غير السريرية السابقة تخطي الإكسون 44 في الخلايا المشتقة من المرضى، وزيادة إنتاج الديستروفين في نموذج فأر مصاب بضمور العضلات الدوشيني، وتخطي الإكسون 44 في الرئيسيات غير البشرية.
ركز ملصق WMS 2026 بشكل خاص على بيانات الحرائك الدوائية والديناميكية الدوائية من الرئيسيات غير البشرية، والمتطوعين البالغين الأصحاء، والمشاركين الأطفال المصابين بضمور العضلات الدوشيني القابل للعلاج بتجاوز الإكسون 44. يتعلم أكثر: الطفرات والحذف القابل للعلاج بتخطي الإكسون 44
يزداد التعرض لـ ENTR-601-44 مع زيادة الجرعة
أظهرت البيانات أن التعرض البلازمي لـ ENTR-601-44 ازداد مع زيادة الجرعة في كل من الرئيسيات غير البشرية والمتطوعين الأصحاء.
عند جرعات مماثلة معدلة حسب وزن الجسم، بدا أن التعرض لدى المتطوعين البالغين الأصحاء أعلى بحوالي مرتين إلى ثلاث مرات من التعرض لدى الرئيسيات غير البشرية البالغة. لم تظهر الجرعات المتكررة لدى المشاركين المصابين بضمور العضلات الدوشيني أي دليل على تراكم ENTR-601-44 في البلازما.
تم التخلص من الدواء نفسه من البلازما بسرعة نسبية، حيث بلغ عمر النصف له حوالي 2-4 ساعات. ومع ذلك، بقي المستقلب النهائي المحتوي على PMO في البلازما لفترة أطول بكثير، حيث بلغ عمر النصف له أكثر من 100 ساعة.
الاختلافات بين المشاركين من الأطفال والبالغين
كما حدد الملصق الاختلافات بين المشاركين الأطفال المصابين بضمور العضلات الدوشيني والمتطوعين البالغين الأصحاء بعد إعطاء جرعة 6 ملغ/كغ.
في المشاركين من الأطفال، كان الحد الأقصى لتركيز الدواء في البلازما أقل بنسبة 43% تقريبًا، في حين أن المساحة تحت منحنى التركيز الزمني، والتي تعكس التعرض الكلي للدواء بمرور الوقت، كانت أقل بنسبة 58% تقريبًا مقارنة بالمتطوعين البالغين الأصحاء.
لوحظت اختلافات مماثلة بين الحيوانات الصغيرة والبالغة في دراسات الرئيسيات غير البشرية.
وصل ENTR-601-44 إلى العضلات الهيكلية
كان من بين النتائج الرئيسية اكتشاف المستقلب النهائي المحتوي على PMO في العضلات الهيكلية.
لوحظت تراكيز تعتمد على الجرعة في كل من المتطوعين الأصحاء والرئيسيات غير البشرية. عند جرعات مماثلة، بدا أن تعرض العضلات أعلى بثلاث مرات تقريبًا لدى المتطوعين الأصحاء مقارنة بالرئيسيات غير البشرية.
والأهم من ذلك، أنه في المشاركين المصابين بضمور العضلات الدوشيني، كان من الممكن اكتشاف المستقلب النهائي المحتوي على PMO في أنسجة العضلات بعد ستة أسابيع من الجرعة الثالثة.
تم الكشف عن المستقلب أيضاً في بول كل من المتطوعين الأصحاء والرئيسيات غير البشرية. عند جرعة 6 ملغ/كغ، لم تُسجّل أي نتائج ذات دلالة سريرية تتعلق بوظائف الكلى لدى المتطوعين الأصحاء أو المشاركين المصابين بضمور العضلات الدوشيني. يتعلم أكثر: العلاجات القادمة التي تتخطى الإكسون 44 لعلاج ضمور العضلات الدوشيني
قد يؤدي التعرض المتزايد إلى زيادة تخطي الإكسونات
في الرئيسيات غير البشرية اليافعة، ازداد حذف الإكسون 44 مع ازدياد التعرض لـ ENTR-601-44. لم تكن الزيادة خطية، مع ملاحظة تأثير واضح بشكل خاص عند أعلى جرعة تم اختبارها.
وبناءً على هذه النتائج، يقترح الباحثون أن التعرضات الأعلى المتوقعة مع جرعات 12 ملغم/كغم أو أكثر في المجموعات اللاحقة من دراسة ELEVATE-44-201 الجارية يمكن أن تنتج تأثيرات دوائية أكبر.
ما تُظهره البيانات
يقدم ملصق WMS 2026 أدلة مبكرة على الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية التي تفيد بأن ENTR-601-44 ينتج تعرضًا يعتمد على الجرعة، ويصل إلى العضلات الهيكلية، ويولد مستقلبًا يحتوي على PMO يمكن أن يبقى في العضلات لفترة طويلة.
كما تُظهر البيانات اختلافات بين المشاركين من الأطفال والبالغين، وتشير إلى تأثير أقوى لتجاوز الإكسون عند التعرضات الأعلى لدى الرئيسيات غير البشرية الصغيرة. تقوم دراسة المرحلة 1/2ب الجارية ELEVATE-44-201 بتقييم ENTR-601-44 لدى الأشخاص المصابين بضمور العضلات الدوشيني القابل للمعالجة عن طريق تخطي الإكسون 44، بما في ذلك مجموعات الجرعات الأعلى.
من المهم الإشارة إلى أن هذه النتائج هي نتائج مبكرة في مجال الحركية الدوائية/الديناميكية الدوائية. لا يقدم الملصق دليلاً على فائدة وظيفية سريرية، ولا يثبت أن دواء ENTR-601-44 يبطئ من تطور ضمور العضلات الدوشيني. ويشير الملصق إلى عدم رصد أي أحداث ضائرة خطيرة أو تغيرات ذات دلالة سريرية في وظائف الكلى حتى الآن في الدراسات السريرية المذكورة.
اكتشف المزيد: خريطة مواقع التجارب السريرية لمرض دوشين
