Os vetores de vírus adeno-associados (AAV) já foram anunciados como a resposta para o fornecimento de terapias genéticas, mas, nos últimos anos, sua proeminência diminuiu. Inicialmente, foram aclamados como tendo a capacidade de tratar diversas doenças hereditárias, mas o declínio na pesquisa já foi reconhecido. A Vertex Pharmaceuticals é a mais recente biofarmacêutica a reduzir seu investimento em pesquisa de AAV, o que representa um retrocesso para a indústria de tecnologia.
A Endpoints News informou que a empresa biofarmacêutica internacional estava interrompendo todas as pesquisas sobre AAV. Isso, sem dúvida, afetará suas parcerias com a Tevard Biosciences, produtora de terapias com tRNA, e a Affinia Therapy, uma empresa de terapia genética que depende da produção de vetores AAV para produzir seus medicamentos. Vertex abandona pesquisa sobre terapia genética para AAV –
Índice
História da terapia genética baseada em AAV
Por não possuírem o revestimento externo típico de um vírus, os AAVs são frequentemente chamados de vírus nus ou vírus sem envelope. Em vez disso, eles possuem um capsídeo, que é uma cápsula proteica que envolve o DNA do vírus.
Em 1965, enquanto preparavam preparações de adenovírus, cientistas fizeram a descoberta relativamente não intencional desses vírus. O conceito de engenharia de AAVs para administrar medicamentos surgiu devido ao DNA viral encapsulado. Um vetor de AAV foi inicialmente utilizado em um paciente com fibrose cística, uma condição hereditária que resulta no acúmulo de muco no corpo, trinta anos após sua descoberta.
Em 2012, a União Europeia (UE) aprovou o Glybera, a primeira terapia genética já aprovada. No Glybera, o gene foi introduzido por meio de um vetor AAV para tratar a deficiência hereditária de lipoproteína lipase, uma doença genética rara na qual o corpo apresenta deficiência de uma enzima que decompõe os lipídios sanguíneos. Cinco anos depois, no entanto, o entusiasmo em torno da terapia foi frustrado quando seu criador, a UniQure, a retirou do mercado devido aos altos custos e à baixa demanda.
No entanto, sua aprovação regulatória possibilitou o lançamento no mercado de outras terapias genéticas para AAV — muitas delas curativas. Entre elas, estão o Elevidys para a distrofia muscular de Duchenne (DMD), doença que causa perda muscular; o Luxturna para a amaurose congênita de Leber, uma doença ocular hereditária rara; o Zolgensma para atrofia muscular espinhal, uma doença neurodegenerativa que afeta a medula espinhal; e o Hemgenix e o Roctavian para as raras doenças sanguíneas hemofilia B e A, respectivamente.
Vertex rompe parcerias com Affinia Therapeutics e Tevard Biosciences
Mas parece que os tratamentos com genes AAV podem ter tido seu momento. Em um acordo de $1,6 bilhão com a Affinia em 2020, a Vertex havia prometido encontrar AAVs para tratar melhor a DMD e a fibrose cística. No entanto, a Affinia informou à Endpoints na semana passada que havia recuperado os direitos sobre os vetores para DMD. Em 2022, a Vertex já havia cedido os direitos sobre os vetores que visam a fibrose cística.
Entre outras coisas, o Tevard foi informado no final do ano passado que a Vertex estava se retirando do contrato com a DMD. Além disso, recuperou os direitos do seu programa de tRNA neste mês. Enquanto o grupo se prepara para entregar seus dados para fundamentar sua terapia com tRNA no congresso da Sociedade Americana de Terapia Genética e Celular (ASGCT) em Nova Orleans esta semana, o Tevard está otimista com o programa.
Riscos das terapias genéticas baseadas em AAV
Grandes empresas farmacêuticas estão se aposentando da pesquisa e desenvolvimento (P&D) de AAV, o que inclui a saída da Vertex do mercado. Há dois anos, a multinacional farmacêutica japonesa Takeda encerrou sua pesquisa pré-clínica para tratamentos genéticos de AAV. Embora pouco se soubesse na época, previa-se que suas alianças específicas para AAV com a Codexis, sediada na Califórnia, e a Selecta Biosciences, sediada em Massachusetts, dois dos dez acordos de terapia genética assinados entre 2020 e 2022, estariam em dúvida.
Para economizar dinheiro diante das crescentes preocupações com a segurança dos AAV, a gigante farmacêutica Biogen descontinuou sua pesquisa pré-clínica de terapia genética para AAV no mesmo ano.
O perfil de segurança dos vetores é crucial para a administração de medicamentos, de acordo com Philippe Chambon, fundador e CEO da empresa francesa de biotecnologia EG 427.
“As terapias genéticas baseadas em AAV estão perdendo o favor das empresas farmacêuticas devido a uma série de problemas que dificultam sua aplicação eficiente e econômica fora do campo das doenças raras”, afirmou Chambon. “A terapia genética precisa ser capaz de tratar indicações e doenças crônicas fora do campo das doenças raras para atingir seu pleno potencial como uma modalidade medicamentosa significativa.”
Além disso, Chambon afirma que superar os "principais obstáculos observados nas terapias baseadas em VAAs" é o único método para tratar doenças crônicas. Entre eles, está o uso de métodos menos imunogênicos e, sempre que possível, locais para melhorar o perfil de segurança. Para produzir medicamentos redosomos e evitar o paradigma de "dose única", que gera desafios médico-econômicos e terapêuticos, uma melhor tolerabilidade também é essencial.
Roche abandona unidade de terapia genética e Pfizer descontinua Beqvez
Mais recentemente, a Pfizer e a Roche abandonaram a pesquisa e o desenvolvimento de AAV, com exceção da Takeda e da Biogen em 2023. O Beqvez, uma terapia genética baseada em AAV aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para tratar hemofilia B, foi descontinuado pela Pfizer há um ano. Em fevereiro, a empresa mencionou a falta de interesse na terapia genética para a condição hemorrágica.
A gigante farmacêutica suíça Roche passou por uma reestruturação significativa em sua divisão de terapia genética focada em AAV, a Spark Therapeutics, sediada na Filadélfia. Mais da metade dos funcionários foi demitida, restando 310 que foram reintegrados à Roche. Como a empresa declarou em março que não havia "benefícios sinérgicos futuros significativos" em manter a Spark, acredita-se que isso tenha sido feito para evitar perdas.
Os AAVs são limitados pelos custos de fabricação e pelo tamanho da carga útil
Segundo Chambon, a pequena capacidade de carga dos AAVs é um dos motivos para sua demanda em declínio. Na verdade, os AAVs podem transportar cargas muito maiores do que outros vetores virais e não virais, com uma capacidade de compactação de aproximadamente 4,7 KB. Outros podem possuir múltiplos genes.
Chambon afirmou que levou anos para desenvolver uma microdistrofina AAV eficaz, uma forma condensada da proteína distrofina usada em terapia gênica para DMD, e que ainda pode precisar de melhorias. "O tamanho da carga útil é importante para alcançar um melhor controle da expressão terapêutica do DNA e incorporar as sequências completas de proteínas grandes", disse Chambon. Além disso, combinações de AAV duplo e triplo estão sendo testadas para contornar o problema do tamanho da carga útil, mas não são a solução, pois exigem dosagens maiores e têm menor eficiência por natureza.
Além disso, a ampliação é custosa devido à complexidade da fabricação de vetores AAV, explicou Chambon. A busca por AAVs aprimorados e talvez por outros vetores além do AAV já deveria ter ocorrido há muito tempo.
Além da pesquisa AAV: buscando maneiras mais eficazes de administrar medicamentos
Por exemplo, apesar da falta de interesse do Vertex Pharmaceuticals, o Affinia Therapeutics dedica-se a tornar seus AAVs mais amplamente conhecidos. Para "atingir melhor os tecidos e células que são os locais desejados de eficácia, evitando locais de toxicidade", capsídeos estão sendo projetados. Peptídeos curtos são incorporados ao código genético do AAV para reprojetar o AAV9. À medida que busca licenciar seus capsídeos para outras empresas de biotecnologia, também busca trabalhar com instituições universitárias e outras empresas biofarmacêuticas para aumentar sua capacidade de carga útil.
Enquanto isso, vetores não replicativos do vírus Herpes simplex-1 (HSV-1) serviram de base para o pipeline de medicamentos genéticos da Chambon, a EG 427. Quando comparados a outros vetores virais, estes carregam uma carga genética maior, de quase 30 kb. Até o momento, eles mantiveram um perfil seguro, tendo também sido descobertos como capazes de suprimir respostas imunológicas.
Acreditamos que esta estratégia oferece um substituto que já demonstrou segurança clínica, permite a redosagem, simplifica a escala de produção economicamente e tem uma capacidade de carga útil pelo menos seis vezes maior que a do AAV. Vetores baseados em HSV demonstraram cientificamente que podem ser redosados com segurança por outras empresas, principalmente o Krystal Bio”, observou Chambon.
Considerando que o Comissário do FDA, Marty Makary, anunciou em abril esforços para acelerar a aprovação de medicamentos para doenças raras — muitos dos quais já utilizam terapias genéticas —, é improvável que isso desacelere a pesquisa em terapia genética em geral, à medida que a busca por alternativas aos AAVs existentes continua. No entanto, teremos que esperar para ver o que a indústria de distribuição de medicamentos fará nos próximos anos.
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