Tenaya Therapeutics presentó datos preclínicos alentadores que evalúan TN-301, el inhibidor de HDAC6 altamente selectivo de la compañía, en la Conferencia Clínica y Científica de la Asociación de Distrofia Muscular 2026 (MDA 2026). En modelos in vitro e in vivo de distrofia muscular de Duchenne (DMD), TN-301 mejoró el rendimiento muscular y corrigió los factores clave de la miocardiopatía de la DMD.
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TN-301 es el inhibidor de HDAC6 de molécula pequeña potente y altamente selectivo de Tenaya con un mecanismo de acción multimodal, que incluye la reducción de la inflamación, la desregulación metabólica y mitocondrial y la fibrosis, y la mejora de la autofagia, lo que puede tener un beneficio potencial en enfermedades cardíacas, metabólicas, musculares y pulmonares raras o prevalentes. En un estudio de seguridad de fase 1 en adultos sanos, el TN-301 fue generalmente bien tolerado en un amplio rango de dosis y no presentó efectos adversos graves ni toxicidades limitantes de la dosis. Con base en este perfil, Tenaya ha identificado varias posibles indicaciones de interés, respaldadas por los resultados preclínicos publicados previamente por la compañía en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) y miocardiopatía dilatada genética.
Miocardiopatía DMD y degeneración muscular
La presentación de hoy en MDA 2026 se suma a este conjunto de investigaciones, destacando el potencial del TN-301 en la miocardiopatía DMD y la degeneración muscular. Tenaya planea avanzar con TN-301 hacia estudios clínicos en pacientes, siendo HFpEF y DMD algunas de las indicaciones potenciales más prometedoras identificadas hasta la fecha.
“La miocardiopatía relacionada con la DMD es la causa más común de muerte en personas con DMD, y a pesar de los avances en la atención, existe una profunda necesidad insatisfecha de tratamientos que puedan abordar tanto la atrofia del músculo esquelético como el deterioro cardíaco”, afirmó la Dra. Kathy Ivey, vicepresidenta sénior de Investigación de Tenaya Therapeutics. “Reconociendo que muchos de los factores desencadenantes de la miocardiopatía relacionada con la DMD y la degeneración del músculo esquelético se correspondían con el mecanismo de acción multimodal del TN-301, realizamos una serie de estudios y descubrimos que el TN-301 superó al agente aprobado, givinostat, logrando mejoras funcionales en ratones mdx que restauraron el rendimiento muscular a niveles normales, a la vez que corrigieron defectos clave en los cardiomiocitos asociados con la DMD’.”
El inhibidor de pan HDAC, givinostat, está aprobado en los EE. UU. y la UE para el tratamiento de la DMD y se ha demostrado que retarda el deterioro del músculo esquelético en pacientes con DMD, como lo demuestra clínicamente la prueba 4 Stair Climb (4SC) y la evaluación ambulatoria North Star (NSAA). Sin embargo, su uso está limitado por efectos secundarios que incluyen trombocitopenia y riesgo de prolongación del intervalo QT, desventajas que no se observaron clínicamente en el estudio de fase 1 de TN-301. Para probar la hipótesis de que el TN-301 puede retrasar o revertir tanto la patología del músculo esquelético como la miocardiopatía en la DMD, investigadores de Tenaya realizaron estudios comparando el TN-301 con givinostat. Los hallazgos clave presentados en MDA 2026 incluyen:
TN-301 vs. Givinostat
- El tratamiento con TN-301 en dosis tan bajas como 3 mg/kg mejoró la fuerza de agarre a niveles de tipo salvaje en cinco semanas, mientras que los ratones mdx tratados con givinostat (10 mg/kg, aproximándose a las exposiciones clínicas) no lograron alcanzar el rendimiento de tipo salvaje.
- Las mejoras funcionales mediadas por TN-301 fueron acompañadas por reducciones en la actividad de la creatina quinasa circulante y cambios favorables en la expresión genética, lo que indica una reducción de la lesión de las células musculares.
- En los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por DMD humana, TN-301 corrigió las anomalías en el manejo del calcio y la disfunción mitocondrial, mientras que givinostat exacerbó estos factores desencadenantes establecidos de la miocardiopatía por DMD.
Estos datos preclínicos positivos, así como los datos de otros que utilizan inhibidores de HDAC6 en modelos de enfermedad de DMD, sugieren colectivamente que la inhibición de HDAC6 puede impulsar sustancialmente los beneficios observados hasta la fecha con los inhibidores pan-HDAC en estudios clínicos de DMD.
¿Qué es TN-301?
TN-301 es el inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) 6 de molécula pequeña altamente específico de Tenaya, que ha demostrado un potencial preclínico prometedor para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
En un ensayo clínico de fase 1 con voluntarios sanos, TN-301 fue generalmente bien tolerado en el amplio rango de dosis estudiado, con una farmacocinética dosis-respuesta y una vida media que respalda la administración de una dosis diaria. Cabe destacar que no se observaron cambios en la acetilación de histonas con TN-301, lo que subraya la selectividad de TN-301 para HDAC6, superior en más de 3000 veces, en comparación con otras HDAC y respalda la posibilidad de evitar los efectos no deseados observados con una inhibición menos selectiva de HDAC6 o pan-HDAC.
La inhibición de HDAC6 ejerce sus beneficios en el corazón y otros órganos del cuerpo al modificar el citoesqueleto y otras proteínas para coordinar los procesos celulares a través de un mecanismo de acción multimodal.
En estudios preclínicos, los inhibidores de HDAC6 de Tenaya han demostrado reducir la inflamación, el estrés oxidativo, la fibrosis y la desregulación metabólica, además de mejorar la autofagia, el control de calidad proteica, el metabolismo mitocondrial y el metabolismo lipídico. Tenaya se compromete a explorar oportunidades para avanzar el TN-301 en estudios clínicos con pacientes con trastornos cardíacos, metabólicos, musculares o pulmonares donde existe una estrecha correlación entre la actividad de la inhibición de HDAC6 y la fisiopatología de la enfermedad.
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