Tevard 的抑制 tRNA 疗法可能为解决杜氏肌营养不良症 (DMD) 中的无义突变提供一种新方法，有可能使细胞产生全长的肌营养不良蛋白。. 研究人员利用 AAV 递送的工程化 tRNA，旨在绕过肌营养不良蛋白基因中的过早终止信号，而不是替换整个基因。.
无义突变如何导致杜氏肌营养不良症？
DMD 的发生是由于 DMD 基因突变导致肌肉细胞无法产生足够的肌营养不良蛋白（一种维持肌肉纤维稳定性所必需的蛋白质）。.
其中一种突变类型，称为无义突变，会在遗传信息中产生提前终止密码子。. 当细胞核糖体遇到这种异常的终止信号时，蛋白质合成会过早停止。结果，细胞无法产生正常的完整肌营养不良蛋白。.
这便产生了一个特别有趣的治疗靶点：研究人员能否不去替换巨大的肌营养不良蛋白基因，而是直接教会细胞忽略过早的停止信号？
Tevard Biosciences 和学术合作者正在研究这种策略。.
抑制性tRNA疗法是如何起作用的？
转移RNA（tRNA）通常帮助细胞将遗传指令翻译成蛋白质。研究人员已经设计出特殊的tRNA，称为抑制性tRNA（sup-tRNA），用于识别特定的提前终止密码子。.
这个想法相对简单。.
当核糖体遇到致病的提前终止密码子时，经过改造的 tRNA 可以插入一个氨基酸，使翻译继续进行。. 然后，核糖体可以完成遗传信息，并产生全长的肌营养不良蛋白。.
这与导入缩短的肌营养不良蛋白基因的方法不同。相反，抑制性tRNA疗法试图让患者自身的肌营养不良蛋白基因能够产生完整的蛋白质，即使存在无义突变。.
为什么AAV传输如此重要？
利用腺相关病毒（AAV）载体递送工程化的抑制性tRNA。. 由于AAV能够将治疗性基因指令输送到细胞内，因此它正被广泛研究作为基因药物的递送载体。.
在 Tevard 的临床前研究中，研究人员开发了一种优化的 AAV 表达系统，旨在将抑制性 tRNA 递送到受影响的组织。.
重要的是，该策略旨在区分致病的提前终止密码子和细胞正确终止蛋白质生产所需的正常终止密码子。.
这种选择性是该方法最重要的方面之一。.
临床前结果显示全长肌营养不良蛋白得以恢复
目前公布的结果尚属临床前研究，但意义重大。.
在 D2.mdx 小鼠模型中，据报道，全身性注射工程化的抑制 tRNA 可恢复骨骼肌、膈肌和心脏组织中的全长肌营养不良蛋白。. 该研究还报告称心肌纤维大小正常化。.
接受治疗的动物在握力测试和转棒测试中，肌肉力量和运动协调性也得到了改善。.
蛋白质组学分析还表明，与疾病相关的分子特征发生了广泛的逆转，这表明其影响不仅仅是检测肌营养不良蛋白。.
为什么这对患有杜氏肌营养不良症（DMD）的人来说很重要？
无义突变是DMD突变的一个重要亚群。来自Tevard的研究估计，这类突变约占DMD患者的15%。.
因此，针对无义突变这一突变类别（而不是针对某一特定肌营养不良蛋白突变）的疗法，有可能惠及许多携带不同无义变异的患者。.
或许最重要的是，该方法试图从患者现有的基因中恢复全长的肌营养不良蛋白。.
这使得抑制性 tRNA 疗法成为正在研究的杜氏肌营养不良症基因治疗策略中一个引人注目的新选择。.
这是重要的一步，但还不是治疗方法。
这些研究结果应结合其目前的研发阶段来看待。所报告的证据来自动物模型的临床前研究，而非针对杜氏肌营养不良症患者的成熟疗法。.
需要进行人体临床试验来确定 AAV 递送的抑制性 tRNA 是否能够安全有效地恢复患者体内的肌营养不良蛋白。.
然而，这个概念提供了一个特别引人注目的东西：AAV 递送的抑制 tRNA 疗法不是替换巨大的肌营养不良蛋白基因，而是试图绕过基因错误，让细胞制造自己的全长肌营养不良蛋白。.
对于受无义突变影响的家庭来说，这种可能性使得这种新兴方法值得密切关注。.
该研究发表在《科学进展》杂志上，参与研究的科学家来自 Tevard Biosciences、约翰·霍普金斯大学、麻省理工学院和怀特黑德 Biomedical 研究所。.
论文全文如下： https://doi.org/10.1126/sciadv.aeg3466.
