Tenaya Therapeutics, Kas Distrofisi Derneği'nin 2026 Klinik ve Bilimsel Konferansı'nda (MDA 2026), şirketin oldukça seçici HDAC6 inhibitörü olan TN-301'i değerlendiren umut verici preklinik veriler sundu. Duchenne kas distrofisi (DMD) in vitro ve in vivo modellerinde, TN-301 kas performansını iyileştirdi ve DMD kardiyomiyopatisinin temel etkenlerini düzeltti.
İçindekiler
TN-301, Tenaya'nın güçlü ve son derece seçici küçük moleküllü HDAC6 inhibitörüdür ve iltihabı, metabolik ve mitokondriyal düzensizliği ve fibrozisi azaltmanın yanı sıra otofajiyi iyileştirme gibi çok yönlü bir etki mekanizmasına sahiptir; bu da nadir veya yaygın kalp, metabolik, kas ve akciğer hastalıklarında potansiyel fayda sağlayabilir. Sağlıklı yetişkinlerde yapılan Faz 1 güvenlik çalışmasında, TN-301 geniş bir doz aralığında genel olarak iyi tolere edildi ve ciddi yan etkiler veya dozu sınırlayan toksisite göstermedi. Bu profile dayanarak, Tenaya, daha önce yayınlanan, ejeksiyon fraksiyonu korunmuş kalp yetmezliği (HFpEF) ve genetik dilate kardiyomiyopati ile ilgili preklinik sonuçlarıyla desteklenen, potansiyel olarak ilgi çekici birkaç endikasyon belirledi.
DMD Kardiyomiyopati ve Kas Dejenerasyonu
Bugün MDA 2026'da yapılan sunum, TN-301'in DMD kardiyomiyopatisi ve kas dejenerasyonundaki potansiyelini vurgulayarak bu araştırma alanına katkıda bulunuyor. Tenaya, TN-301'i hastalar üzerinde klinik çalışmalara doğru ilerletmeyi planlıyor ve bugüne kadar belirlenen en umut vadeden potansiyel endikasyonlar arasında HFpEF ve DMD yer alıyor.
“Tenaya Therapeutics Araştırma Kıdemli Başkan Yardımcısı Dr. Kathy Ivey, ”DMD ile ilişkili kardiyomiyopati, DMD'li bireyler arasında en yaygın ölüm nedenidir ve bakımda kaydedilen ilerlemelere rağmen, hem iskelet kası atrofisini hem de kalp fonksiyon kaybını ele alabilecek tedavilere yönelik karşılanmamış büyük bir ihtiyaç bulunmaktadır“ dedi. ’DMD ile ilişkili kardiyomiyopati ve iskelet kası dejenerasyonunun birçok etkeninin TN-301'in çok yönlü etki mekanizmasıyla örtüştüğünü fark ederek, bir dizi çalışma yürüttük ve TN-301'in onaylı ajan givinostat'tan daha iyi performans gösterdiğini, mdx farelerinde kas performansını vahşi tip seviyelerine geri getirirken aynı zamanda DMD ile ilişkili kardiyomiyosit kusurlarını da düzelttiğini bulduk.”
Tüm HDAC inhibitörlerini içeren givinostat, ABD ve AB'de DMD tedavisi için onaylanmıştır ve 4 Basamaklı Merdiven Tırmanma Testi (4SC) ve Kuzey Yıldızı Ambulatuvar Değerlendirmesi (NSAA) ile klinik olarak gösterildiği üzere, DMD hastalarında iskelet kası gerilemesini yavaşlattığı kanıtlanmıştır. Ancak, trombositopeni gibi yan etkiler ve QT uzaması riski nedeniyle kullanımı sınırlıdır; bu dezavantajlar TN-301'in Faz 1 çalışmasında klinik olarak gözlemlenmemiştir. Tenaya araştırmacıları, TN-301'in DMD'de hem iskelet kası patolojisini hem de kardiyomiyopatiyi geciktirebileceği veya tersine çevirebileceği hipotezini test etmek için TN-301'i givinostat ile karşılaştıran çalışmalar yürüttüler. MDA 2026'da sunulan temel bulgular şunlardır:
TN-301 ile Givinostat Karşılaştırması
- TN-301 tedavisi, 3 mg/kg gibi düşük dozlarda bile kavrama gücünü beş hafta içinde vahşi tip seviyelerine yükseltirken, givinostat (klinik maruz kalmalara yakın 10 mg/kg) ile tedavi edilen mdx fareleri vahşi tip performansına ulaşamadı.
- TN-301 aracılığıyla sağlanan fonksiyonel iyileşmelere, dolaşımdaki kreatin kinaz aktivitesinde azalma ve gen ekspresyonunda olumlu değişiklikler eşlik etti; bu da kas hücresi hasarının azaldığını gösteriyor.
- İnsan DMD kaynaklı pluripotent kök hücrelerden elde edilen kardiyomiyositlerde, TN-301 kalsiyum işleme anormalliklerini ve mitokondriyal disfonksiyonu düzeltirken, givinostat DMD kardiyomiyopatisinin bilinen bu etkenlerini daha da kötüleştirdi.
Bu olumlu preklinik veriler -ve DMD hastalık modellerinde HDAC6 inhibitörleri kullanan diğer araştırmacıların verileri- topluca, HDAC6 inhibisyonunun, DMD klinik çalışmalarında pan-HDAC inhibitörleriyle bugüne kadar gözlemlenen faydaların önemli bir bölümünü oluşturduğunu düşündürmektedir.
TN-301 nedir?
TN-301, Tenaya'nın oldukça spesifik küçük moleküllü histon deasetilaz (HDAC) 6 inhibitörüdür ve korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFpEF) ve Duchenne kas distrofisi (DMD) tedavisi için umut vadeden preklinik potansiyel göstermiştir.
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan Faz 1 klinik çalışmasında, TN-301, incelenen geniş doz aralığında genel olarak iyi tolere edildi; doz duyarlı farmakokinetik özelliklere ve günde bir kez dozlamayı destekleyen bir yarı ömre sahipti. Özellikle, TN-301 ile histon asetilasyonunda herhangi bir değişiklik gözlenmedi; bu da TN-301'in diğer HDAC'lara kıyasla HDAC6'ya karşı 3000 kattan fazla seçiciliğini vurgulamakta ve daha az seçici HDAC6 veya pan-HDAC inhibisyonunda gözlemlenen hedef dışı etkilerden kaçınma potansiyelini desteklemektedir.
HDAC6 inhibisyonu, çok yönlü bir etki mekanizması yoluyla hücresel süreçleri koordine etmek için sitoskeletal ve diğer proteinleri değiştirerek kalp ve vücuttaki diğer organlar üzerinde fayda sağlar.
Klinik öncesi çalışmalarda, Tenaya'nın HDAC6 inhibitörlerinin iltihabı, oksidatif stresi, fibrozisi ve metabolik düzensizliği azalttığı, ayrıca otofajiyi, protein kalite kontrolünü, mitokondriyal metabolizmayı ve lipid metabolizmasını iyileştirdiği gösterilmiştir. Tenaya, HDAC6 inhibisyonunun aktivitesi ile hastalığın patofizyolojisi arasında güçlü bir uyumun olduğu kalp, metabolik, kas veya akciğer rahatsızlıkları olan hastalarda TN-301'i klinik çalışmalara taşıma fırsatlarını araştırmaya kararlıdır.
Bu Sayfayı Takip Edin >>> Duchenne için Tüm Klinik Araştırmalar
