Renzhi Han, doctor en filosofía de la Universidad de Indiana, está impulsando una nueva dirección en la investigación de la terapia génica: encontrar una manera de administrar distrofina completa de forma segura y eficaz a las células musculares y cardíacas. Gracias a una nueva subvención de cuatro años por valor de 2,6 millones de dólares procedente de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), Han y su equipo están explorando si este enfoque puede superar algunas de las limitaciones de las terapias actuales con microdistrofina.
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El problema de la microdistrofina
Uno de los mayores desafíos en la terapia génica con distrofina es el tamaño del gen de la distrofina.
Los virus adenoasociados (AAV) se utilizan habitualmente como vehículos de administración, pero su tamaño microscópico les impide transportar el gen de la distrofina en su totalidad. Por este motivo, los investigadores desarrollaron la microdistrofina, una versión acortada que puede caber dentro de un AAV. Más información: Detalles del proyecto
La microdistrofina fue un primer paso importante para llevar la terapia génica a los pacientes con distrofia muscular de Duchenne. Sin embargo, carece de muchos de los segmentos funcionales importantes que se encuentran en la distrofina completa.
Según Han, esto significa que la microdistrofina podría proporcionar solo una protección parcial. Por lo tanto, su investigación se centra en una cuestión mucho más ambiciosa: ¿Podemos suministrar la proteína distrofina completa y totalmente funcional en lugar de una versión acortada? Leer más: ¿Quién es Renzhi Han, doctor en filosofía?
Una nueva forma de administrar distrofina completa
La respuesta podría provenir de la combinación de varios avances en la tecnología de administración de fármacos.
El equipo de Han está investigando la tecnología de trans-splicing de proteínas junto con la ingeniería de la cápside del AAV miotrópico. Estas tecnologías podrían permitir la introducción de proteínas de distrofina completas en el organismo, a pesar de las limitaciones de tamaño de la administración convencional mediante AAV.
El concepto es sorprendentemente sencillo: en lugar de intentar introducir la distrofina completa en un único vehículo de administración microscópico, la proteína se puede dividir en tres partes separadas.
Posteriormente, estas piezas pueden transportarse mediante vehículos más eficientes y reensamblarse dentro de las células musculares y cardíacas para formar una proteína completa y totalmente funcional. Han lo describe como un nuevo tipo de sistema de "camión de reparto" diseñado para superar las limitaciones físicas de los sistemas de reparto convencionales de vehículos autónomos.
¿Por qué es importante reducir las dosis virales?
La entrega es solo una parte del desafío.
Los enfoques actuales basados en AAV pueden requerir dosis virales elevadas, lo que puede desencadenar respuestas inmunitarias peligrosas y potencialmente causar toxicidad orgánica. Por lo tanto, la investigación de Han también tiene como objetivo desarrollar vehículos de administración más eficientes que puedan llegar a los tejidos objetivo utilizando dosis virales más bajas y seguras.
Gracias a la ingeniería de cápsides de última generación y la tecnología de vectores divididos, el objetivo es administrar distrofina de longitud completa directamente a los músculos esqueléticos, el diafragma y el corazón, reduciendo al mismo tiempo la cantidad de material viral necesario.
De la protección parcial a la restauración completa
La investigación de Han aún se encuentra en la fase experimental. La nueva financiación de los NIH permitirá a su laboratorio investigar la viabilidad de la administración de distrofina de longitud completa en modelos animales de DMD y trabajar para que este enfoque sea más seguro y eficaz para posibles ensayos clínicos futuros.
Pero la dirección que está tomando la investigación es significativa.
En lugar de aceptar las limitaciones de una proteína truncada, Han está explorando la posibilidad de restaurar la proteína distrofina completa.
Como él mismo lo expresa, es posible que el campo esté yendo más allá de la disyuntiva entre "una proteína truncada o ningún tratamiento". El objetivo final es pasar de una protección parcial a una restauración biológica completa.
Para la investigación sobre la distrofia muscular de Duchenne, esa es una pregunta crucial para el futuro:
¿Y si el próximo avance en la terapia génica no fuera una microdistrofina mejorada, sino una forma de administrar distrofina de longitud completa?
Descubra más: Mapa de ubicaciones de ensayos clínicos sobre la distrofia muscular de Duchenne
