A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma doença genética devastadora causada principalmente por vários tipos de variantes genéticas da DMD no gene da distrofina, um dos maiores genes do corpo humano, composto por 79 éxons intercalados com íntrons.
Essas alterações genéticas podem se manifestar de várias maneiras: deleções ou duplicações de éxons inteiros levam a mutações de mudança de quadro que interrompem o quadro de leitura necessário para produzir a proteína distrofina funcional, enquanto mutações pontuais podem resultar em alterações de sentido errado que alteram aminoácidos cruciais para manter a integridade das células musculares.
Além disso, algumas variantes podem ocorrer em regiões não codificantes que influenciam como o gene é expresso ou processado.
A ausência ou disfunção resultante da distrofina — uma proteína crítica responsável por proteger as fibras musculares de danos durante a contração — leva, em última análise, à degeneração muscular progressiva e fraqueza características dessa condição.
Compreender esses diversos tipos de variantes genéticas da DMD não apenas auxilia no diagnóstico, mas também abre caminho para abordagens terapêuticas direcionadas, visando mitigar a progressão da doença.
Quais são as variantes mais comuns no gene da distrofina?
O gene da distrofina, conhecido por seu comprimento e complexidade impressionantes, é um elemento fundamental na função e estabilidade muscular.
Como um dos maiores genes do nosso corpo, ele possui inerentemente o potencial para inúmeras alterações ou variantes genéticas que podem se manifestar ao longo da vida de um indivíduo.
Entre essas variantes, algumas são mais prevalentes do que outras; de fato, milhares foram catalogadas dentro desse gene extenso. É fascinante notar que, embora todos abriguem várias alterações genéticas — frequentemente chamadas de variantes comuns no gene da distrofina — a maioria permanece inócua e não reconhecida devido à sua falta de impacto discernível na saúde.
No entanto, certas mutações levam a distúrbios significativos, como a Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) e a Distrofia Muscular de Becker (BMD), com pesquisas revelando que a maioria desses casos decorre de grandes deleções no gene da distrofina.
Isso destaca não apenas a variabilidade inerente ao nosso genoma, mas também ressalta a importância de distinguir entre variantes comuns benignas no gene da distrofina e aquelas responsáveis por condições musculares graves que afetam inúmeros indivíduos em todo o mundo.
A tabela que acompanha esta discussão elabora vários tipos de alterações genéticas encontradas nessa região crucial do DNA, pintando um quadro mais claro de quantas vezes cada variante ocorre entre aqueles diagnosticados com distrofia muscular de Duchenne ou Becker.
Tipos de variantes genéticas da DMD
- Exclusões ocorrem quando pedaços do gene (chamados exons) estão faltando, e eles representam a variante mais comum no gene da distrofina. Este gene essencial é composto por um total de 79 exons, cada um desempenhando um papel crucial na codificação da proteína distrofina essencial para a função muscular. Entre esses exons, certas regiões exibem maior suscetibilidade a deleções, frequentemente chamadas de “pontos quentes”. Notavelmente, os exons 44-55 foram identificados como particularmente propensos a tais alterações genéticas.
- Além das exclusões, também existem duplicações—embora sejam menos prevalentes—que envolvem um ou mais exons sendo replicados dentro dessa estrutura genética complexa.
- Além disso, mutações pontuais introduzem mudanças mais sutis ao afetar nucleotídeos individuais; essas modificações menores, porém impactantes, incluem variantes sem sentido que desencadeiam paradas prematuras em processos de tradução, levando à síntese de proteína distrofina significativamente reduzida ou ausente. Cada tipo de alteração contribui exclusivamente para o panorama da distrofia muscular e ressalta a relação intrincada entre variações genéticas e manifestação da doença.
