Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — разрушительное генетическое заболевание, вызванное в первую очередь различными типами генетических вариантов МДД в гене дистрофина, одном из крупнейших генов в организме человека, состоящем из 79 экзонов, перемежающихся интронами.
Эти генетические изменения могут проявляться несколькими способами: делеции или дупликации целых экзонов приводят к мутациям со сдвигом рамки считывания, которые нарушают рамку считывания, необходимую для выработки функционального белка дистрофина, в то время как точечные мутации могут приводить к миссенс-заменам, которые изменяют аминокислоты, имеющие решающее значение для поддержания целостности мышечных клеток.
Более того, некоторые варианты могут встречаться в некодирующих областях, которые влияют на то, как ген экспрессируется или обрабатывается.
Возникающее в результате этого отсутствие или дисфункция дистрофина — важнейшего белка, отвечающего за защиту мышечных волокон от повреждений во время сокращения — в конечном итоге приводит к прогрессирующей дегенерации мышц и слабости, характерной для этого состояния.
Понимание этих разнообразных типов генетических вариантов МДД не только помогает в диагностике, но и открывает путь для целенаправленных терапевтических подходов, направленных на замедление прогрессирования заболевания.
Каковы наиболее распространенные варианты гена дистрофина?
Ген дистрофина, известный своей впечатляющей длиной и сложностью, играет ключевую роль в функционировании и стабильности мышц.
Будучи одним из крупнейших генов в нашем организме, он изначально обладает потенциалом для многочисленных генетических изменений или вариантов, которые могут проявляться на протяжении всей жизни человека.
Среди этих вариантов некоторые более распространены, чем другие; действительно, тысячи были каталогизированы в этом обширном гене. Интересно отметить, что хотя каждый человек несет в себе различные генетические изменения — часто называемые распространенными вариантами в гене дистрофина — большинство из них остаются безвредными и нераспознанными из-за отсутствия заметного влияния на здоровье.
Однако некоторые мутации приводят к серьезным расстройствам, таким как мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) и мышечная дистрофия Беккера (МДБ), причем исследования показывают, что большинство таких случаев обусловлено крупными делециями в гене дистрофина.
Это подчеркивает не только изменчивость, присущую нашему геному, но и важность различения доброкачественных распространенных вариантов гена дистрофина и тех, которые отвечают за серьезные мышечные заболевания, поражающие бесчисленное множество людей по всему миру.
В таблице, прилагаемой к этому обсуждению, подробно описаны различные типы генетических изменений, обнаруженных в этой важной области ДНК, что дает более ясную картину того, как часто каждый вариант встречается у людей с диагнозом мышечной дистрофии Дюшенна или Беккера.
Типы генетических вариантов МДД
- Удаления происходят, когда части гена (называемые экзонами) отсутствуют, и они представляют собой наиболее распространенный вариант в гене дистрофина. Этот ключевой ген состоит из в общей сложности 79 экзонов, каждый из которых играет важную роль в кодировании белка дистрофина, необходимого для мышечной функции. Среди этих экзонов определенные области демонстрируют повышенную восприимчивость к делециям, часто называемым «горячими точками». В частности, экзоны 44-55 были идентифицированы как особенно склонные к таким генетическим изменениям.
- Помимо удалений, есть также дублирования— хотя они и менее распространены — которые предполагают репликацию одного или нескольких экзонов в этой сложной генетической структуре.
- Более того, точечные мутации вводят более тонкие изменения, влияя на отдельные нуклеотиды; эти незначительные, но эффективные модификации включают бессмысленные варианты, которые вызывают преждевременные остановки в процессах трансляции, что приводит к значительному снижению или отсутствию синтеза белка дистрофина. Каждый тип изменений вносит свой уникальный вклад в ландшафт мышечной дистрофии и подчеркивает сложную связь между генетическими вариациями и проявлением заболевания.
