Duvyzat (Givinostat) 是什么？

对于患有杜氏肌营养不良症 (DMD) 的成人和 6 岁以上的儿童，美国已批准口服治疗药物 duvyzat (givinostat)。该药物由 Italfarmaco 公司研制，旨在减轻 DMD 患者的炎症和肌肉萎缩，最终减缓疾病的进展。[阅读更多： 什么是杜氏肌营养不良症？]

另一种肌肉营养不良症，称为贝克尔型肌肉营养不良症（BMD），也正在用小分子治疗。它已进行了第二阶段试验测试。

Duvyzat 在 DMD 和 BMD 中有效吗？

肌营养不良蛋白将肌肉细胞内的细胞内骨架结构与细胞外的分子连接起来。这增加了肌肉细胞的强度。DMD 基因为肌营养不良蛋白的产生提供指令。基因指令的中断要么完全停止肌营养不良蛋白的产生，要么允许其少量产生。如果肌营养不良蛋白的产生停止，这就称为 DMD。如果一些产生继续，就会发生称为 BMD 的遗传疾病。

如果肌营养不良蛋白的产生不足，患有这种疾病的人的肌肉就会更容易受到损伤，从而导致肌肉质量和力量的逐渐下降，这是每种疾病的特征。

Duvyzat 是首个获批用于治疗所有 DMD 基因变异患者的非甾体抗炎药。 它是一种组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂，通过针对致病过程来减少炎症和肌肉萎缩。

Duvyzat 是一种小分子，旨在阻断在关闭基因活动方面发挥作用的组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)。

阻断 HDAC 酶可以激活编码卵泡抑素的基因。卵泡抑素通过抵消肌生长抑制素的作用来帮助增加肌肉质量，肌生长抑制素是一种导致肌肉中形成疤痕组织并阻止其生长和修复的蛋白质。

Duvyzat 治疗有望减轻 DMD 的肌肉损失和炎症，从而减缓病情的进展。

谁可以使用 Duvyzat？

Duvyzat 于 2024 年 3 月获得 FDA（美国卫生与公众服务部食品、膳食补充剂、药品、生物医学产品、血液制品、医疗器械、辐射设备、兽医设备和化妆品局）批准。它可用于治疗患有 DMD 的成人和 6 岁及以上的儿童。该药物还有望在欧洲获得批准，用于治疗杜氏肌营养不良症，该药物在欧洲已被授予孤儿药地位。[来源： FDA]

哪些人不应该使用 Duvyzat？

根据 Duvyzat 公布的处方信息，没有迹象表明不应使用它。只是强调，如果 DMD 患者每微升血液中的血小板少于 150,000 个，则不应开始治疗。主要原因是 Duvyzat 会导致血小板减少症或血液中血小板数量减少。体内的血小板有助于血液凝结，血小板过少会增加出血或瘀伤的风险。

此外，室性心律失常或心律不齐风险较高的患者应避免使用 Duvyzat 治疗。

Duvyzat 如何管理？

Duvyzat 是一种口服混悬剂，应随食物每天口服两次。剂量取决于体重；体重 10 公斤至 20 公斤以下（22 磅至 44 磅以下）的人应每天服用两次最低剂量 22.2 毫克（2.5 毫升）。体重 60 公斤（132 磅）或以上的人的最大剂量为每天两次 53.2 毫克（6 毫升）。

口服混悬液瓶装，内含 140 毫升白色至灰白色或略带粉色的液体，具有桃子味，混悬液含量为 8.86 毫克/毫升。使用前将瓶子翻转 180 度并摇晃口服混悬液至少 30 秒。必须测量指定容量。

如果患者出现以下情况，可能需要降低剂量：

在空腹状态下，间隔一周进行的两次检测中，每分升血液中的甘油三酯（一种脂肪）含量超过 300 毫克，这会导致甘油三酯水平下降。在间隔一周进行的两次检测中，每微升血液中的血小板少于 150,000 个。出现中度或重度腹泻。

根据患者的体重，如果调整剂量后副作用仍然存在，则可能需要进一步降低剂量。第二次调整后，如果仍然出现副作用，则应停止使用 Duvyzat 药物。

Duvyzat 实验研究

根据评估 duvyzat 对患有 DMD 的行走男孩的安全性和有效性的 3 期临床研究结果，该药物获得了批准。

DMD临床试验

该疗法的药代动力学（即它如何进入、穿过和离开人体）以及其安全性和耐受性最初在一项开放标签、两部分 1/2 期临床试验 (NCT01761292) 中进行了评估。研究包括 20 名 7 至 10 岁的 DMD 男孩，还评估了 Duvyzat 对肌肉组织的影响。参与研究的每个男孩都以一致剂量服用皮质类固醇。

服用 Duvyzat 一年或更长时间后，男孩的肌肉纤维平均增加了 78%，并且在肌肉组织中占据的空间增加了 29%。 疤痕组织和脂肪也减少了。虽然 Duvyzat 没有显示出改善肌肉功能，但研究人员指出，这可能是因为研究数据不足，无法得出任何确切的结论。duvyzat 的唯一剂量限制性不良反应是血小板计数减少，这是安全的，耐受性良好。

接下来，在 179 名 6 至 17 岁患有 DMD 的可行走男孩中，一项名为 EPIDYS (NCT02851797) 的关键 3 期临床试验评估了 Duvyzat 与安慰剂相比的安全性和有效性。在至少六个月的时间里，所有男孩都以一致剂量服用皮质类固醇，例如 Emflaza (deflazacort)。根据儿童的体重，参与者被随机分配接受安慰剂 (10 mg/mL) 或 Duvyzat (10 mg/mL)，每天两次，持续 18 个月或 1.5 年。

与基线（临床试验开始时）相比，duvyzat 被证明可以减缓肌肉功能的衰退。当男孩们服用 Duvyzat 而不是安慰剂时，他们爬四层楼梯的平均时间减少了 1.78 秒。在四层楼梯爬升测试中，时间越短，结果就越好。

在为期十八个月的跟踪期内，Duvyzat 还防止了北极星门诊评估分数的下降，北极星门诊评估是一项运动功能测试，分数越高，表现越好。使用 Duvyzat 的人比服用安慰剂的人平均得分高出 1.91 分。

此外，服用 Duvyzat 的男孩肌肉脂肪的增长量不如服用安慰剂的男孩。例如，在大腿肌肉中，服用 Duvyzat 的男性脂肪组织百分比增长了 7.6%，而服用安慰剂的男性脂肪组织百分比增长了 10.6%，两者相差 3%。

Duvyzat 最常见的副作用是血小板减少、腹泻、腹痛和血液甘油三酯水平升高。95% 的患者出现轻度至中度副作用；有三名男孩因其中一种副作用而停止服用 Duvyzat。

正在进行的医学研究

完成 18 个月的临床试验后，鼓励男孩们继续参加正在进行的延伸研究 (NCT03373968)。此阶段的每位参与者将继续接受 Duvyzat，起始剂量与 EPIDYS 临床试验期间相同。将用一年左右的时间跟踪任何副作用。

另一项 3 期临床试验 ULYSSES (NCT05933057) 将评估对失去行走能力的男孩的治疗效果。ULYSSES 将招募多达 138 名患有 DMD 且无法行走、年龄在 9 至 17 岁之间的男孩。该试验计划持续到 2028 年，预计将在欧洲和加拿大的多个临床地点进行。

Duvyzat 将与安慰剂进行比较，与 EPIDYS 相同，患者将接受一致的皮质类固醇剂量。上肢功能 2.0 总分的变化（用于评估上肢功能的测试）是 ULYSSES 的主要结果指标。还将评估不良反应、生命体征和肺功能。

BMD临床试验

此外，马里兰州贝克尔还计划开展更多针对 givinostat 的临床试验。51 名患有 BMD 的男性参加了 2 期临床试验 (NCT03238235)，该试验于 2021 年完成，并评估了 givinostat 与安慰剂相比的安全性、耐受性和有效性。这些志愿者的年龄在 18 至 65 岁之间，可以在 6 分钟内步行 200 至 450 米，或 219 至 492 码。每个人每天随机接受两次 givinostat 或安慰剂，持续 12 个月或一年。

Givinostat 阻止了肌肉中脂肪组织的堆积，尽管与安慰剂相比，临床试验的主要目标（即在 12 个月后减少疤痕）并未实现。它还阻止了肌肉组织的流失。

Duvyzat 的常见不良反应

患有 DMD 并服用 Duvyzat 的患者最常经历以下负面影响：

• 腹泻
• 腹痛
• 血小板减少症，或血液中血小板数量减少
• 恶心
• 呕吐
• 血液中甘油三酯含量高
• 发烧。

血小板减少

剂量相关的骨髓抑制是指骨髓变得不那么活跃，产生的血细胞减少，这种现象可能由 duvyzat 引起。贫血、中性粒细胞减少和血小板减少可能由此引发。贫血是指血红蛋白或红细胞不足以向身体组织供应氧气，而中性粒细胞减少是指中性粒细胞或白细胞不足。

治疗前两个月，应每两周检查一次血细胞计数。此后，前三个月应每月检查一次，之后每三个月检查一次。如果出现血小板减少症，可能需要调整 Duvyzat 剂量或停止治疗。

割伤出血过多、容易瘀伤、尿液或粪便带血以及瘀点（皮肤上出现红色或紫色小斑点）都是血小板减少症的症状。如果出现任何这些症状，一定要寻求医疗帮助。

甘油三酯升高

服用 duvyzat 会导致血液中的甘油三酯水平升高，从而增加患心脏病和中风的风险。应在 Duvyzat 治疗后 1、3 和 6 个月监测甘油三酯水平，之后每 6 个月监测一次。如果甘油三酯水平超过每分升血液 300 毫克，则可能需要增加剂量或完全停止治疗。

消化问题

Duvyzat 可能导致腹泻和呕吐。患者应保持水分充足，并记录症状出现的频率和强度。如果止泻药或止吐药（用于治疗呕吐和恶心）无法有效治疗这些不良反应，则可能需要改变 Duvyzat 的剂量，或可能需要停止治疗。

心脏问题

校正 QT (QTc) 间隔是心脏电活动的心电图 (ECG) 测量值，可通过 duvyzat 延长。此测量值表示心肌收缩之间的恢复时间。延长的 QTc 间隔提出了这样一种可能性，即源自心室的不规则心律是导致心脏比平常更长的充电时间的原因。

在开始 Duvyzat 治疗之前，患有基础心脏病或服用可能导致 QT 间期延长的药物的患者应进行心电图检查。患有先天性长 QT 综合征、冠状动脉疾病或电解质紊乱（血液中特定矿物质水平过高或过低时发生）的患者不应接受治疗，因为他们发生室性心律失常的风险更大。服用已知会延长 QT 间期的其他药物的人也应避免接受该治疗。

如果患者晕倒、头晕或失去意识，应通知医生。如果 QTc 间隔超过 500 毫秒 (ms) 或与基线的差异超过 60 ms，则应停止 Duvyzat 治疗。

怀孕和哺乳期间使用

男性和男孩最常患 DMD。因此，目前尚无足够信息推荐孕妇或哺乳期母亲使用 Duvyzat。另一方面，对怀孕大鼠和兔子的研究表明，Duvyzat 疗法导致胎儿体重下降、死产率增加以及后代神经行为异常。目前尚不清楚 Duvyzat 对母乳喂养的婴儿是否安全或是否会进入母乳。