As terapias de salto do Exon 51 de Duchenne são tratamentos inovadores que visam abordar a mutação genética responsável pela distrofia muscular de Duchenne (DMD). Ao pular o exon 51 no gene da distrofina, essas terapias ajudam a produzir uma versão mais curta e funcional da proteína distrofina, potencialmente retardando a progressão da doença e melhorando a qualidade de vida dos pacientes. Essa abordagem de ponta oferece esperança para pacientes com DMD, com foco em melhorar a função muscular e prolongar a mobilidade.
Índice
Sobre Duchenne
A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença genética grave que afeta principalmente meninos e leva à fraqueza muscular progressiva, perda de mobilidade e, eventualmente, complicações respiratórias e cardíacas. A DMD é causada por mutações no gene DMD, que codifica a distrofina, uma proteína crítica que estabiliza as membranas das células musculares. Sem a distrofina, as fibras musculares são mais propensas a danos durante a contração, levando à degeneração muscular e aos sintomas característicos da DMD.
Terapias de salto do Exon 51
A principal mutação genética na DMD é a deleção de exons específicos no gene DMD, interrompendo a produção de distrofina funcional. Uma abordagem para tratar a DMD é o salto de exon, uma estratégia terapêutica que visa contornar partes defeituosas do gene para permitir a produção de uma proteína distrofina truncada, mas parcialmente funcional. O salto de exon 51 é uma das terapias de salto de exon mais estudadas, oferecendo esperança a um subgrupo significativo de pacientes com DMD. (O que é Exon Skipping?)
O que é o Exon 51 Skipping?
O gene DMD consiste em 79 exons, e mutações neste gene comumente envolvem a deleção de exons específicos. Essas deleções normalmente resultam em um deslocamento de quadro que impede a produção de distrofina. O salto do exon 51 envolve o uso de oligonucleotídeos antisense (ASOs) para mascarar o exon mutado e promover o “salto” desse exon durante o processo de splicing do RNA. Ao pular o exon 51, os exons a jusante podem ser unidos, restaurando o quadro de leitura e permitindo a produção de uma forma mais curta, mas funcional, de distrofina.
Esta estratégia visa restaurar uma proteína distrofina funcional que pode compensar um pouco a falta de distrofina normal, reduzindo potencialmente a progressão da doença e melhorando a função muscular em pacientes que têm deleções passíveis de salto do exon 51. (Leia mais: O que é deleção de exon na DMD?)
Terapias de salto de Exon 51 aprovadas pela FDA
EXONDYS 51 (eteplirsen)
EXONDYS 51 (eteplirsen) é o primeiro tratamento para distrofia muscular de Duchenne aprovado pelo FDA para pacientes que têm uma mutação genética confirmada no gene da distrofina que pode ser tratada pulando o exon 51. Em alguns pacientes, ele ajuda o corpo a produzir uma forma mais curta da proteína distrofina. (Saiba mais: Eteplirsen)
EXONDYS 51 (eteplirsen) não foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos.EMA)
Quais deleções são passíveis de pular o exon 51?
O salto do exon 51 é projetado especificamente para pacientes que têm deleções nos exons no gene DMD, que você pode ver abaixo. Essas deleções são passíveis de salto do exon 51, pois pular esse exon restaura o quadro de leitura do gene, resultando na produção de uma proteína distrofina encurtada, mas funcional.
Pesquisas mostraram que uma proporção significativa de pacientes com DMD (cerca de 13-15%) têm deleções que são passíveis de pular o exon 51. Essas deleções geralmente afetam uma parte crítica do gene DMD, resultando na perda da funcionalidade da distrofina. Ao pular o exon 51, esses pacientes podem produzir uma forma modificada de distrofina que pode potencialmente preservar a integridade muscular, retardar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida.
É importante notar que o salto do exon 51 só é eficaz para certas mutações genéticas, e os pacientes devem passar por testes genéticos para determinar se são candidatos adequados para terapias baseadas no exon 51. As tecnologias de sequenciamento de próxima geração (NGS) e sequenciamento de genes tornaram mais fácil identificar essas deleções e avaliar sua receptividade às terapias de salto do exon.
Ensaios clínicos para terapias de salto do exon 51
Embora as terapias de salto do exon 51 representem um avanço significativo no tratamento da DMD, vários desafios permanecem. A eficácia das terapias de salto do exon em termos de benefícios de longo prazo e melhorias funcionais ainda está sendo estudada. Além disso, a variabilidade da resposta do paciente — incluindo a extensão em que a distrofina é produzida e como ela se traduz em melhorias funcionais — representa um desafio contínuo.
Aqui estão os estudos promissores sobre o salto do exon 51:
Dyne Therapeutics – DYNE-251
DYNE-251 é um tratamento terapêutico experimental que está sendo avaliado no ensaio clínico global DELIVER de Fase 1/2 para pessoas que vivem com DMD e são passíveis de pular o exon 51. (Leia mais: DYNE-251)
PepGen – PGN-EDO51
CONNECT1-EDO51 é um ensaio de fase 2 aberto, de dose múltipla ascendente, conduzido no Canadá. O CONNECT1 inscreveu duas coortes de meninos e homens jovens vivendo com DMD passíveis de salto do exon 51 e seus endpoints incluem segurança e tolerabilidade, produção de distrofina, salto do exon e concentração de tecido muscular. (Leia mais: PGN-EDO51)
Universidade Jiao Tong – LE051
A Faculdade de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai anunciou um ensaio clínico para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia de uma única infusão intravenosa de LE051 em pacientes com DMD passíveis de salto do exon 51. (Leia mais: LE051)
BioMarin Farmacêutica – BMN 351
BMN 351 é uma próxima geração de terapia de oligonucleotídeo antisense (ASO) para meninos com DMD amenizável pelo exon 51. ASOs são medicamentos que afetam como as células produzem certas proteínas. Eles estão sendo usados para tratar muitos tipos diferentes de condições genéticas de saúde. BMN 351 é um medicamento experimental, o que significa que não foi considerado seguro e eficaz em pessoas e não foi aprovado para uso fora de ensaios clínicos. (Leia mais: BMN 351)
Entrada Therapeutics – ENTR-601-51
ENTR-601-51, uma terapia experimental para o tratamento potencial de pessoas que vivem com Duchenne e que são passíveis de pular o exon 51, está sendo avaliada por seu potencial de restaurar o quadro de leitura do mRNA e permitir a tradução da proteína distrofina que é ligeiramente encurtada, mas ainda funcional. (Leia mais: ENTR-601-51)
Conclusão
Terapias de salto do exon 51 representam uma abordagem terapêutica promissora para DMD, oferecendo esperança para pacientes com mutações específicas que são passíveis de esta técnica. Enquanto os benefícios funcionais de longo prazo ainda estão sob investigação, terapias de salto do exon 51 marcam um passo emocionante à frente na luta contra a distrofia muscular de Duchenne.
Pesquisas contínuas, ensaios clínicos de longo prazo e novos avanços em testes genéticos e medicina personalizada serão cruciais para otimizar essas terapias e expandir seu uso para mais pacientes com DMD no futuro.
Saber mais: Curas de Duchenne (Lista de todas as pesquisas)
