Em um relatório divulgado em 14 de maio na Neurology, o Subcomitê de Diretrizes da AAN alerta tanto os proponentes quanto os detratores do tratamento aprovado pelo FDA para distrofia muscular de Duchenne (DMD), a terapia genética Elevidys, que ensaios clínicos e dados empíricos adicionais são necessários para elucidar as vantagens e desvantagens da cura a longo prazo.
O novo relatório “Evidências em Foco” do Subcomitê da AAN analisa os dados disponíveis, levanta questões que o comitê acredita que devem ser abordadas e oferece sugestões para orientar estudos futuros.
Após a morte de um paciente de 16 anos com DMD, a eficácia do delandistrogene moxeparvovec (Elevidys), que recebeu aprovação total da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2024 para indivíduos ambulatoriais, foi novamente questionada. O paciente faleceu devido a insuficiência hepática grave após o tratamento, de acordo com um estudo divulgado no início deste ano pelo desenvolvedor do medicamento, o Sarepta Therapeutics. – Leia mais: Morte de menino de 16 anos após Elevidys –
Em junho de 2023, o FDA deu aprovação rápida à terapia genética para pacientes ambulatoriais com idades entre 4 e 5 anos. Os membros do comitê de revisão na época discutiram sobre o benefício clínico do pedido e não conseguiram concordar se ele atingia os padrões regulatórios para aprovação.
De acordo com o artigo da AAN, um administrador do FDA anulou a conclusão do comitê de revisão, visto que um subgrupo de pacientes apresentou alguma melhora um ano após o tratamento, em comparação com um placebo. Com base em informações adicionais fornecidas pela empresa, o FDA aprovou o medicamento integralmente para pacientes ambulatoriais com 4 anos ou mais em junho de 2024 e acelerou a aprovação para pacientes não ambulatoriais com 4 anos ou mais.
Alguns críticos alegaram que os ensaios clínicos da terapia genética, de alto custo, demonstraram pouquíssimas vantagens, se é que alguma, desde que o medicamento foi aprovado em 2023, sob o processo de liberação acelerada do FDA. Em meio a preocupações de que a principal medida de desfecho motor funcional, a mudança na pontuação da Avaliação Ambulatória North Star (NSAA), não tivesse sido alcançada nos testes clínicos, o FDA pareceu até mudar de ideia sobre a aprovação do tratamento pioneiro.
Preocupações com a segurança da terapia genética Elevidys
De acordo com o relatório, "os provedores devem estar cientes das limitações do tratamento e da necessidade de monitorar os efeitos colaterais relacionados ao sistema imunológico, incluindo miocardite, lesão hepática e trombocitopenia, o que pode exigir infraestrutura clínica expandida, já que o medicamento agora pode ser prescrito ativamente nos EUA e em outros países após a aprovação do FDA". Ele afirmou que informações adicionais previstas a partir de ensaios clínicos e do uso do medicamento por pacientes fora do ensaio "serão essenciais para estabelecer a eficácia a curto e longo prazo" e para resolver quaisquer preocupações de segurança não resolvidas.
O melhor momento para administrar a terapia, que utiliza um vetor associado a adenovírus, é uma questão crucial. Pacientes com DMD ambulatorial e não ambulatorial, com 4 anos de idade ou mais e com mutação comprovada no gene da distrofina — com exceção daqueles com deleções que incluem os éxons 8–9 — são elegíveis para terapia gênica de dose única. Seria vantajoso tratar os pacientes o mais cedo possível, quando a doença tem menos efeito sobre o músculo. No entanto, outros céticos argumentam que receber o tratamento de terapia genética muito cedo pode impedir que o paciente receba uma terapia genética futura mais bem-sucedida.
Especialistas em DMD e um defensor de pacientes fizeram parte do painel de autores escolhido pelo Subcomitê de Diretrizes da AAN para avaliar as evidências da terapia gênica. De modo geral, os relatórios "Evidências em Foco" da AAN avaliam a qualidade das evidências e promovem o diálogo sobre a aplicação adequada da terapia, utilizando uma versão condensada da metodologia das diretrizes da AAN. Não há recomendações específicas de cuidados clínicos nos artigos.
O preço de 2,9 milhões de unidades do Elevidys e do $ também é uma grande preocupação
De acordo com a autora principal, Maryam Oskoui, MD, FAAN, cientista de pesquisa clínica na Universidade McGill em Montreal e professora de pediatria, neurologia e neurocirurgia, "não há recomendação de que você deva ou não fazer isso". Embora os pacientes e suas famílias perguntem sobre isso, ela afirmou que a terapia genética para DMD ainda não está disponível no Canadá.
A terapia genética para DMD não parece ter gerado tanto entusiasmo quanto a terapia genética para atrofia muscular espinhal, de acordo com o autor sênior James Dowling, MD, professor dos departamentos de neurologia e genética e diretor do Penn Neurogenetics Therapy Center na Universidade da Pensilvânia.
O Dr. Dowling declarou: “Reconheço o cansaço geral que a comunidade [DMD] está experimentando devido a um medicamento que não teve o efeito desejado”.
Mais de 800 pacientes com DMD receberam o tratamento em ensaios clínicos ou mediante prescrição médica, de acordo com a Sarepta Therapeutics. Segundo Lisa Borland, vice-presidente sênior de assuntos médicos globais da empresa, 90 pacientes com 12 anos ou mais e pacientes com até 26 anos receberam doses fora do contexto de ensaios clínicos.
Nos próximos meses, dados de longo prazo em pacientes ambulatoriais, dados confirmatórios da fase 3 em pacientes não ambulatoriais (ENVISION) e evidências do mundo real serão adicionados ao substancial e crescente conjunto de evidências que sustentam a eficácia, de acordo com a Borland. A empresa espera que os resultados do ENVISION, previstos para 2027, resultem na aprovação completa da terapia gênica para pacientes não ambulatoriais, acrescentou.
Atualizado em 15 de junho de 2025: Sarepta relata segundo caso de morte por insuficiência hepática após tratamento com terapia genética
Avaliando as evidências
Uma avaliação de banco de dados de pesquisas publicadas sobre o delandistrogene moxeparvovec serviu de base para o novo "Evidence in Focus" da AAN. Quatro dos seis ensaios clínicos encontrados tinham dados revisados por pares disponíveis. 134 meninos, 128 dos quais eram ambulatoriais e tinham entre 4 e 8 anos de idade, tinham dados sobre medicamentos disponíveis das quatro investigações (duas Classe 1 e 2, Classe 3). O NSAA, uma avaliação de 17 itens das funções ambulatoriais, serviu como o principal resultado nos quatro ensaios. Cada tarefa foi pontuada em uma escala de 0 (incapaz de fazer), 1 (capaz de executar, mas com dificuldade ou necessidade de assistência) ou 2 (capaz de realizar). Caminhar, correr e levantar-se do chão estão entre as atividades.
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De acordo com a revisão, nenhum dos dois estudos de Classe I atingiu o desfecho motor funcional primário, conforme determinado pela alteração na pontuação NSAA.
Conclusão
Embora a pontuação da North Star Assessment (NSAA) em crianças tratadas com terapia genética Elevidys tenha sido menor do que o esperado, o preço de marketing do tratamento de 2,9 milhões de dólares continua preocupando os pacientes e suas famílias.
No entanto, o preço das ações da Sarepta, que era de 101,35 USD em 17 de março de 2025, antes da primeira morte, caiu para 20,77 USD em 19 de junho de 2025, após o anúncio da segunda morte.
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