PEPR-124 (RT001): Ein KI-entdeckter, mutationsunabhängiger Wirkstoffkandidat für die Duchenne-Muskeldystrophie

PEPR-124 (auch als RT001 bezeichnet) ist ein KI-gestützter Wirkstoffkandidat, der von Peptris Technologies, einem in Bengaluru ansässigen Start-up-Unternehmen in Indien, entwickelt wurde und speziell auf die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) abzielt.

Peptris wurde 2019 gegründet und operiert vom C-CAMP aus. Das Unternehmen nutzt künstliche Intelligenz und generative Chemie, um optimierte Moleküle für ehemals als “nicht medikamentös behandelbar” geltende Krankheiten wie seltene Erkrankungen, Krebs und Entzündungen zu entwickeln. Dank einer neuen Förderung in Höhe von 86 Crore ₹ (ca. 9.047.200 USD) vom RDI Fund konnte Peptris zu einem vollwertigen Unternehmen für die Wirkstoffforschung expandieren und dabei Indiens kostengünstiges Ökosystem nutzen. Das Unternehmen hat diese umfunktionierten Wirkstoffe bereits erfolgreich weltweit lizenziert. Mitgründer und CEO Venkatasubramanian Narayanan (Venkat) betont: “KI beschleunigt die Prozesse, aber die Wissenschaft ist nach wie vor richtungsweisend.” Dieser Fortschritt stellt einen wichtigen Durchbruch für die geschätzten 400.000 DMD-Patienten in Indien dar, denen bisher nur sehr begrenzte Therapieoptionen zur Verfügung standen.

PEPR-124: Entdeckung und Strukturübersicht

PEPR-124 wurde ursprünglich von Peptris Technologies entdeckt, die ihre firmeneigene Computerplattform (pepAI) am C-CAMP einsetzten, um umfangreiche chemische Räume zu kartieren und funktionelle kleine Moleküle zu isolieren. Angetrieben durch die kürzlich erhaltene Zuwendung aus dem RDI-Fonds in Höhe von 86 Crore ₹, expandiert das Unternehmen aktiv zu einem vollwertigen Arzneimittelforschungsunternehmen und nutzt dabei die niedrigeren Betriebskosten in Indien, um dauerhafte und zugängliche Lösungen für schwer behandelbare Krankheiten zu entwickeln.

Im Gegensatz zu neu synthetisierten Verbindungen mit hohen translationalen Risiken handelt es sich bei PEPR-124 um einen bereits verwendeten Wirkstoff. Diese strategische Einstufung bedeutet, dass das Ausgangsmolekül über etablierte Sicherheitsprofile verfügt, wodurch die üblicherweise zehnjährige präklinische Validierungsphase drastisch verkürzt und Toxizitäts- oder Stabilitätsprobleme während der Entwicklung minimiert werden.

Wirkungsmechanismus: Mutationsunabhängige Hochregulierung von Utrophin

Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine schwerwiegende, fortschreitende neuromuskuläre Erkrankung, die durch genetische Defekte verursacht wird. Diese Defekte verhindern die Produktion von funktionsfähigem Dystrophin, einem lebenswichtigen Protein zur Stabilisierung der Muskelzellmembranen. Standardmäßige Genkorrekturverfahren (wie Exon-Skipping) sind begrenzt anwendbar, da sie auf spezifische genetische Varianten abzielen.

PEPR-124 umgeht diese Einschränkung durch die Anwendung eines mutationsunabhängigen Therapieansatzes:

• Zielprotein: Im Fokus steht die Hochregulierung von Utrophin, einem Strukturanalogonprotein, das in der Embryonalentwicklung funktionell mit Dystrophin identisch ist.
• Zelluläre Kompensation: Durch die Auslösung eines dauerhaften Anstiegs des lokalen Utrophinspiegels kompensiert es das fehlende Dystrophin-Gerüst und schützt so die Muskelfasern vor mechanischer Belastung, unabhängig von der genauen genetischen Deletionssequenz des Kindes.

Präklinische Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten

Präklinische Studien, die auf bedeutenden wissenschaftlichen Symposien, darunter der klinischen und wissenschaftlichen Konferenz der Muscular Dystrophy Association (MDA), vorgestellt wurden, weisen auf signifikante therapeutische Marker hin:

• In-vitro-Tests: PEPR-124 erreichte erfolgreich eine dosisabhängige Hochregulierung von Utrophin in C2C12-Myoblasten sowie in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hIPSCs), die direkt von DMD-Patienten gewonnen wurden.
• In-vivo-Muskelfunktion: In schweren D2-Mdx-Mausmodellen, die über 28-tägige und 90-tägige Intervalle untersucht wurden (Dosierung: 25–100 mg/kg), führte die Substanz zu deutlichen Verbesserungen der allgemeinen Muskelkraft, der Griffkraft, der Latenzzeit beim Hängen und der allgemeinen Laufbandleistung.
• Kombinationssynergien: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem Standard-Kortikosteroid Deflazacort führte PEPR-124 zu einem überlegenen strukturellen Muskelschutz, einer verbesserten Ausdauer beim Hängen und einer merklich verringerten Serum-Kreatinkinase (einem Goldstandard-Blutbiomarker für fortschreitenden Muskelabbau).
• Sicherheitsprofil: Entscheidend ist, dass PEPR-124 keine unerwünschten Ereignisse in Bezug auf Gewichtszunahme oder metabolische Toxizität zeigte und somit im Vergleich zur Langzeit-Kortikosteroid-Monotherapie ein günstiges Sicherheitsprofil aufwies.

Kommerzialisierung, strategische Lizenzierung und regulatorischer Status

Um die internationale klinische Entwicklung zu beschleunigen, hat Peptris Technologies einen globalen Lizenzvertrag mit Revio Therapeutics unterzeichnet, einem in den USA ansässigen Spezialpharma-Startup, das sich auf die Optimierung zugelassener Arzneimittel spezialisiert hat.

• Marktzuweisungen: Revio Therapeutics hält die exklusiven Entwicklungs- und Vermarktungsrechte weltweit, während Peptris die Vermarktungsrechte speziell für die BRICS-Märkte behält.
• FDA Orphan-Drug-Status: Das Arzneimittel erreichte einen wichtigen regulatorischen Meilenstein, als die US-Behörde FDA RT001/PEPR-124 den Orphan-Drug-Status (ODD) zuerkannte. Dieser regulatorische Status bietet Entwicklungsanreize, Steuervergünstigungen für klinische Prüfungen, den Erlass der PDUFA-Gebühren und potenziell Marktexklusivität nach der Zulassung.

Zukunftsaussichten: Der hybride klinische Pfad

PEPR-124 wird voraussichtlich Ende 2026 als Wirkstoffkandidat für Phase 2 eingestuft. Revio Therapeutics nutzt den regulatorischen Hybrid-Zulassungsweg 505(b)(2) für FDA. Dies ermöglicht es dem Sponsor, auf bestehende Sicherheitsdaten des zugrundeliegenden niedermolekularen Wirkstoffs zurückzugreifen, wodurch die Notwendigkeit redundanter Phase-1-Sicherheitsstudien mit gesunden Probanden entfällt. Revio bereitet derzeit Vorgespräche mit dem US-amerikanischen Unternehmen FDA vor, um die Architektur der anstehenden Phase-2-Studien mit Kindern mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) festzulegen.

Referenzen

• Revio Therapeutics. “Revio kooperiert mit Peptris bei der Lizenzierung von RT001 (PEPR124) zur Behandlung von Muskeldystrophie.” Revio Therapeutics Blog.
• Deine Geschichte. “Peptris nutzt KI und lizenziert einen Wirkstoffkandidaten gegen Duchenne-Muskeldystrophie; erhält Forschungs- und Entwicklungsförderung in Höhe von 86 Crore ₹.” YourStory Tech Media.
• Clival News. “Peptris lizenziert Indiens erstes KI-gestütztes Medikament zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie an Revio Therapeutics.” Clival Biotech Markets.
• Revio Therapeutics. “RT001 Regulatorischer Meilenstein: FDA erteilt Orphan-Drug-Status für das Duchenne-Muskeldystrophie-Programm.” Revio Therapeutics News.
• Muskeldystrophie-Vereinigung (MDA). “PEPR124 (RT001): Ein umfunktioniertes niedermolekulares Medikament als mutationsunabhängiges und sicheres Therapeutikum für die Duchenne-Muskeldystrophie.” MDA-Konferenz-Abstractbibliothek.

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