Die Duchenne-Muskeldystrophie ist einer der Therapiebereiche, der in den letzten zehn Jahren die größten Fortschritte erzielt hat. Allerdings besteht dieser Fortschritt oft aus einem Schritt vorwärts und zwei Schritten zurück, wie die Nachricht vom Tod eines Patienten letzte Woche unter der Behandlung mit Sareptas zugelassener Gentherapie Elevidys zeigt.Mehr lesen]
Der Patient wurde außerdem positiv auf eine Infektion mit dem Cytomegalovirus (CMV) getestet, das die Leber schädigen kann und „möglicherweise zum Tod beigetragen hat“, teilte Sarepta in seiner Mitteilung mit. [Was ist eine Cytomegalievirus-Infektion (CMV)?]
„Es ist derzeit schwierig, [den Tod] eindeutig mit [Elevidys] in Verbindung zu bringen, ohne zusätzliche klinische Beweise“, sagte Christiana (Chris) Bardon, geschäftsführende Gesellschafterin von MPM BioImpact, gegenüber BioSpace. Dennoch sei „der Tod eines jeden Patienten natürlich eine große Tragödie“. Da es sich insbesondere um Kinder handelt, besteht meiner Meinung nach große Besorgnis, und wir sollten sehr vorsichtig vorgehen.
Die Ankündigung von Sarepta fiel mit der Clinical & Scientific Conference 2025 der Muscular Dystrophy Association in Dallas zusammen, wo eine Reihe von Unternehmen, darunter Dyne Therapeutics, REGENXBIO und Genethon, neue Daten zu ihren Gentherapien und Exon-Skipping-Therapien der nächsten Generation für die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) vorstellten.
Diese Woche wurden Daten aus einer Phase-II-Studie zur Wave Life Sciences-Exon-Skipping-Therapie WVE-N531 veröffentlicht, die CEO Paul Bolno als „beispiellos“ bezeichnete. Bei elf Jungen konnte das Medikament den Muskelabbau, ein charakteristisches Merkmal der Erkrankung, rückgängig machen und die Funktionsfähigkeit deutlich verbessern, so Wave.Mehr lesen]
Angesichts der Tatsache, dass Wave, Dyne und REGENXBIO alle ihre Zulassungsanträge vorbereiten, könnte das Jahr 2026 sogar noch bedeutender sein.
Inhaltsverzeichnis
Exon-Skipping vs. Gentherapie
Exon-Skipping, das es der zellulären Maschinerie ermöglicht, ein fehlendes Exon zu überspringen, um ein funktionierendes Dystrophin-Protein zu bilden, und Gentherapien machen den Großteil der derzeit für DMD untersuchten Behandlungsmethoden aus. Da DMD eine heterogene Erkrankung ist, d. h. der Krankheitsverlauf von Patient zu Patient sehr unterschiedlich ist, sind sich Experten einig, dass es keinen allgemeingültigen Behandlungsansatz gibt.Was ist Exon-Skipping?]
Laut Bardon sind Genbehandlungen für DMD „potenziell komplex“ und gehen mit einer immunsuppressiven Vorbehandlung einher, die „auch etwas verursachen oder verschlimmern kann“.
„Führt eine lebenslange Anwendung der Exon-Skipping-Technologie bei Patienten, die für die Exon-Skipping-Technologie geeignet sind, zu besseren klinischen Ergebnissen als eine Gentherapie?“, fragte Bardon und verwies auf Entwicklungen in der Technologie zur Unterstützung des Exon-Skippings, wie sie beispielsweise von Dyne und Avidity Biosciences entwickelt werden. [Exon-Skipping-Therapien der nächsten Generation]
Laut der gemeinnützigen Organisation CureDuchenne könnten zugelassene Medikamente von Sarepta und NS Pharma, die die Exons 51, 53 und 45 auslassen, bis zu 29% aller DMD-Patienten behandeln. Wird Exon-Skipping bei anderen Mutationen eingesetzt, könnten bis zu 80% der Patienten davon profitieren.
Eine Mutation im Dystrophin-Proteingen verursacht DMD, das Muskelzellen spröde und verletzungsanfällig macht. Im Vergleich zu Gentherapien, die lediglich eine verkürzte Form des DMD-Gens ersetzen, bietet Exon-Skipping eine vollständige Form von Dystrophin, was ein Argument für sie sei, sagte Bardon.
Doch laut Frédéric Revah, CEO von Genethon, einem gemeinnützigen Gentherapie-Unternehmen mit Sitz in Paris, liegt der wahre Wert im übersprungenen Exon. „Jede Komponente des [DMD]-Gens ist anders, und ein längeres Dystrophin bedeutet nicht unbedingt, dass es funktionaler ist als ein kürzeres, das alle notwendigen Komponenten rekapituliert“, sagte er gegenüber BioSpace.
„Was die klinischen Ergebnisse angeht, waren die Exon-Skipping-Therapien bisher nicht sehr erfolgreich“, erklärte Revah. „Wir sind also noch nicht am Ziel.“
Gute Nachrichten könnten in der Zukunft kommen
Wave Life Sciences Exon 53 Skipping-Therapie
Zahlreiche Unternehmen streben dieses Ziel jedoch an, wie beispielsweise Wave, das am Mittwoch ermutigende Ergebnisse aus der Phase-II-Studie FORWARD-53 seiner Exon-Skipping-Therapie WVE-N531 bekannt gab.
Wave behauptet, dass das Medikament – ein Oligonukleotid, das für DMD-Patienten entwickelt wurde, die auf das Skipping von Exon 53 reagieren – nach 48 Wochen bei 11 Jungen die Muskeldegeneration behoben und den funktionellen Nutzen verbessert habe.
In einer Telefonkonferenz mit Investoren wies Wave-CEO Bolno darauf hin, dass das Unternehmen über „überzeugende erste Beweise“ für die Myofaserregeneration verfüge. „Unseres Wissens konnten bisher keine anderen klinischen Daten zur Gentherapie oder zum Exon-Skipping die Aufnahme myogener Stammzellen in der Klinik nachweisen.“ Laut Bolno sind diese Stammzellen „essentiell für die Muskelregeneration bei DMD“, da sie neue Myoblasten erzeugen.
Als Reaktion auf das Feedback von FDA plant Wave, im Jahr 2026 einen Antrag auf beschleunigte Zulassung von WVE-N531 einzureichen.
Dyne Therapeutics Exon 51 Skipping-Therapie
Daten aus der Phase-I/II-DELIVER-Studie, in der DYNE-251 und Exondys 51 direkt verglichen wurden, wurden im vergangenen September von Dyne veröffentlicht. Den Ergebnissen zufolge wies die mit DYNE-251 behandelte Gruppe eine mehr als zehnmal höhere Dystrophin-Expression auf, und es wurden Verbesserungen in mehreren funktionellen Endpunkten festgestellt. Laut Dyne wurde das Medikament als sicher eingestuft und hatte keine nennenswerten Nebenwirkungen.
Laut einer Mitteilung von Analysten von BMO Capital Markets präsentierte das Biotech-Unternehmen letzte Woche auf der MDA-Konferenz eine Langzeitstudie von DELIVER. Diese zeigte, dass DYNE-251 auch nach 18 Monaten Nachbeobachtung seine funktionellen Vorteile beibehielt. Die Ergebnisse unterstützten das beschleunigte Zulassungsverfahren des Medikaments. Dyne deutete Anfang 2026 auf die Möglichkeit einer Zulassung hin.
Regenxbio RGX-202 Gentherapie
Nach Sarepta strebt REGENXBIO die zweite Gentherapie für DMD an, die auf den Markt kommt. Das in Maryland ansässige Biotech-Unternehmen präsentierte dazu Biomarkerdaten aus der Phase I/II der AFFINITY DUCHENNE-Studie auf der MDA. Diese zeigten „robuste Mikrodystrophin- und Transduktionsspiegel“ bei mit RGX-202 behandelten Patienten aller Altersgruppen.
Laut REGENXBIO war die Gentherapie zum Stichtag 21. Februar gut verträglich. Es traten keine Nebenwirkungen von besonderem Interesse oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) auf. Das Unternehmen plant, Mitte 2026 eine Biologika-Lizenz für das FDA-Programm zu beantragen. [Weiterlesen: Neue Gentherapien für die Duchenne-Muskeldystrophie]
Genethon GNT0004 Gentherapie
Genethon schloss mit der Präsentation von Daten aus der klinischen Studie GNT-016-MDYF, die zeigte, dass Jungen, die mit der auf dem Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Vektor basierenden Gentherapie GNT0004 behandelt wurden, über einen Zeitraum von zwei Jahren eine Stabilisierung oder Verbesserung der funktionellen Ergebnisse sowie eine 68% Senkung der Kreatinkinase (CK)-Werte, einem Biomarker für Muskelschäden, erfuhren.
Laut Revah hält Genethon GNT0004 für das „Beste seiner Klasse“, unter anderem aufgrund der geringeren Größe der Gentherapie. Er fügte hinzu: „Wir erzielen sehr gute Ergebnisse, allerdings mit einer begrenzten Patientenzahl und einer niedrigeren Dosis als alle anderen verfügbaren.“ Elevidys hat eine Dosis von 1,33 × 1014 μg/kg, RGX-202 von 2 × 1014 μg/kg und GNT0004 von 3 × 1013 viralen Genomen/kg. Laut Revah bietet dies finanzielle und sicherheitstechnische Vorteile.
Laut Revah sucht Genethon nach einem Partner, um die Entwicklung voranzutreiben, und geht davon aus, GNT0004 in diesem Jahr entscheidenden Tests zu unterziehen.
Fragen zu DMD-Behandlungen
Obwohl in den letzten zwei Jahren drei wichtige Zulassungen für Duchenne-Patienten erteilt wurden, darunter Elevidys, das 2024 eine erweiterte Zulassung erhalten hat, gibt es laut Bardon noch immer eine Reihe unbeantworteter Fragen.
Sicherheit habe bei der Gentherapie oberste Priorität, und Patienten müssten sorgfältig ausgewählt werden, insbesondere diejenigen, die sie nicht erhalten sollten, sagte sie. Wenn ein Patient „eine bestehende Infektion oder ein anderes medizinisches Problem hat, das die Behandlung für ihn zu gefährlich machen würde“, sollte er nicht für eine Behandlung in Betracht gezogen werden. Laut Bardon ist die zweite Frage, wie man Patienten nach der Gentherapie im Auge behalten kann, „damit wir eingreifen können, wenn sie Folgeerscheinungen [oder Komplikationen] entwickeln“.
Bestimmung des idealen Behandlungsalters
Angesichts der Tatsache, dass der Patient gerade positiv auf CMV getestet worden war, das die Leber infizieren und schädigen kann, unterstreicht der Todesfall im Zusammenhang mit Sareptas Elevidys das Risiko.
Laut Bardon ist die Bestimmung des idealen Behandlungsalters neben der Sicherheit das Hauptziel der Entwickler von DMD-Gentherapien. Ältere Patienten profitieren ihrer Meinung nach möglicherweise nicht ausreichend von der Gentherapie, während jüngere Patienten aufgrund ihres Wachstums möglicherweise nicht davon profitieren. „Was ist also das ideale Alter?“
Laut Bardon ist es eine große Herausforderung, die klinische Wirksamkeit präziser zu quantifizieren und so den Nutzen zu berechnen. Die am häufigsten verwendete Skala zur Beurteilung der Funktionsfähigkeit von DMD-Patienten, die gehen können, ist das North Star Ambulatory Assessment (NSAA). Dennoch wies Bardon darauf hin, dass dieses „sehr komplex“ sei, was unter anderem auf die Entwicklung der Patienten zurückzuführen sei. „Mit zunehmendem Alter verbessert sich der NSAA-Wert, aber dann beginnt er sich zu verschlechtern und wird schlimmer.“ Wenn ich also einen jungen Patienten behandle, verbessert sich sein NSAA-Wert aufgrund meiner Medikamente oder aufgrund seiner Entwicklung?
Abhilfe schafft hier Genethon, das Studienteilnehmer behandelt, sobald ihr NSAA-Wert den Höchstwert erreicht. Laut Revah „ermöglicht uns dies, die statistische Komplexität zu reduzieren und auf viel natürlichere Weise statistische Signifikanz zu erreichen.“
Laut Bardon evaluieren Forscher neben der NSAA auch andere neue Messgrößen, wie die Zeit bis zum Aufstehen und die Schrittgeschwindigkeit im 95. Perzentil (SV95C), die in einer kürzlich veröffentlichten Studie einen Rückgang der kurzfristigen Gehfähigkeit von Patienten erkannte. Laut Rare Disease Advisor zeigte auch diese Messgröße nur minimale Variabilität und war mit anerkannten klinischen Ergebnisbewertungen verknüpft.Was ist SV95C?]
Das Wichtigste ist, das Herzinsuffizienz-Problem zu lösen
Laut Revah besteht das Hauptziel der derzeit angewandten Therapien darin, die Mobilität der Patienten „so lange wie möglich“ zu erhalten. Ziel sei es, Menschen, die nicht mehr gehen können, „so viel Autonomie wie möglich zu bewahren“. Denn „letztendlich werden diese Kinder an Herzfehlern sterben“, betonte er erneut die Bedeutung der Erhaltung der Herzfunktion.
Für die Zukunft hofft Revah auf Behandlungen der nächsten Generation, die mehrere Vektoren und möglicherweise Gen-Editing-Technologien nutzen, um größere Abschnitte des Dystrophin-Gens zu transduzieren. Um „die Muskelfunktion zu verbessern … aber auch die Wirksamkeit der Gentherapie zu steigern, da die Existenz fibrotischer Zellen den Gentransfervektor daran hindert, zu den Muskelzellen zu gelangen“, unterstrich er erneut die Bedeutung der Fibrosebehandlung.
„Das erste Mal, dass eine signifikante Umkehrung der Muskelfibrose beobachtet wurde“, so Bolno, „war, als Wave mit einem Exon-Skipping-Medikament zeigte, dass WVE-N531 eine Verringerung der Fibrose um 28,6% verursachte.“
Bardon brachte zwar ihre Begeisterung für die neuen Biomarker-Daten zum Ausdruck, äußerte aber auch eine Warnung: „Wir müssen diese besseren Biomarker-Daten mit verbesserten klinischen Ergebnissen für die Patienten in Zusammenhang bringen.“
