إن عمليات الحذف القابلة لتجاوز الإكسون 44 هي تغييرات جينية محددة في جين DMD والتي قد يؤدي تجاوز الإكسون 44 فيها إلى استعادة إطار القراءة والسماح لخلايا العضلات بإنتاج بروتين ديستروفين أقصر وربما وظيفي. بالنسبة للعائلات المتضررة من ضمور دوشين العضلي (DMD)، فإن فهم ما إذا كانت الطفرة الخاصة بالطفل من بين عمليات الحذف القابلة لتجاوز الإكسون 44 يمكن أن يكون مهمًا عند تقييم العلاجات الناشئة لتجاوز الإكسون والتجارب السريرية.
ينتج ضمور العضلات الدوشيني عن طفرات مرضية في جين DMD، المسؤول عن إنتاج بروتين الديستروفين. تؤدي العديد من عمليات حذف جين DMD إلى تعطيل إطار قراءة الجين، مما ينتج عنه كمية ضئيلة أو معدومة من الديستروفين الوظيفي. صُممت عملية تخطي الإكسون لإزالة إكسون إضافي من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) بحيث يمكن قراءة التسلسل المتبقي بشكل صحيح مرة أخرى. لذلك أصبح البحث في عمليات الحذف القابلة لتجاوز الإكسون 44 ذا أهمية متزايدة مع تقدم العلاجات التي تستهدف الإكسون 44 خلال مراحل التطوير السريري. تعلم الآن: ما هو جين DMD؟
جدول المحتويات
ما هي عمليات حذف DMD التي يمكن تخطي الإكسون 44 فيها؟
تشمل عمليات الحذف التي يمكن تخطي الإكسون 44 المطلوبة لهذا المرجع ما يلي:
قائمة حذف DMD لتجاوز الإكسون 44: 10-43، 11-43، 13-43، 14-43، 15-43، 16-43، 17-43، 19-43، 21-43، 23-43، 24-43، 25-43، 26-43، 27-43، 28-43، 29-43، 30-43، 31-43، 32-43، 33-43، 34-43، 35-43، 36-43، 37-43، 38-43، 39-43، 40-43، 41-43، 42-43، 43، 45، 45-54، 45-56، و 45-62.
لماذا يُعد تخطي الإكسون 44 أمراً مهماً؟
المبدأ الأساسي وراء عمليات الحذف التي يمكن تخطي الإكسون 44 فيها هو استعادة إطار القراءة. إذا أدى حذف إلى تعطيل بنية القراءة الطبيعية المكونة من ثلاث قواعد لجين DMD، فإن الحمض النووي الريبوزي الرسول الناتج يمكن أن ينتج بروتين ديستروفين مبتور بشدة أو غائب. قد يؤدي حذف الإكسون 44 إلى التعويض عن الحذف الأصلي واستعادة النسخة المتوافقة مع الإطار.
لا يُتوقع أن يكون الديستروفين الناتج كامل الطول. بدلاً من ذلك، يهدف حذف الإكسون إلى إنتاج ديستروفين أقصر مع الحفاظ على المناطق الوظيفية المهمة. يُوصف هذا النهج أحيانًا بأنه محاولة لتحويل عيب وراثي شبيه بضمور دوشين العضلي إلى نتيجة جزيئية أخفّ شبيهة بضمور بيكر العضلي. مع ذلك، لا يمكن التنبؤ بالتأثير السريري بالاعتماد فقط على حدود الحذف. اقرأ المزيد: ما هو تخطي الإكسون؟
تخطي التجارب السريرية الحالية للإكسون 44
لقد تطور العلاج بتجاوز الإكسون 44 إلى دراسات سريرية بشرية. يخضع المركبان Entrada Therapeutics وENTR-601-44 للتقييم في دراسة المرحلة الأولى/الثانية ELEVATE-44 على مشاركين مصابين بضمور العضلات الدوشيني (DMD) ممن يُمكن إجراء عملية تخطي الإكسون 44 لهم. وتُصنّف دراسة ClinicalTrials.gov كدراسة تدخلية من المرحلة الأولى/الثانية لتقييم السلامة، والتحمل، والحركية الدوائية، والديناميكية الدوائية، والفعالية.
تمت دراسة برنامج آخر يستهدف الإكسون 44، وهو AOC 1044، على مشاركين مصابين بطفرات في جين DMD قابلة للتجاوز في الإكسون 44. وقد قيّم برنامج EXPLORE44 سلامة العلاج التجريبي، ومدى تحمله، وحركيته الدوائية، وتأثيراته الديناميكية الدوائية.
تُبيّن هذه البرامج أهمية المعلومات المتعلقة بالحذف القابل لتجاوز الإكسون 44 للعائلات. مع ذلك، لا ينبغي اعتبار العلاجات التجريبية علاجات معتمدة، ويجب دائمًا تحديد أهلية المشاركة في التجارب السريرية من خلال البروتوكول الرسمي. للمزيد من المعلومات: الدراسات السريرية النشطة لمرض ضمور العضلات الدوشيني
كيف يمكن للعائلة تحديد ما إذا كانت طفرة DMD قابلة للعلاج؟
الخطوة الأولى هي الحصول على التقرير الجيني الكامل للطفل. عبارة مثل "حذف الإكسون 42-43" واضحة نسبيًا، لكن عمليات الحذف الأكبر قد تتطلب تفسيرًا دقيقًا لحدود الإكسون. اكتشف الآن: هل هو ضمور العضلات الدوشيني أم ضمور العضلات البنيوي؟ أداة فحص الإكسونات
لا ينبغي للعائلات الاعتماد فقط على اسم الحذف الموجود في قائمة الحذف عبر الإنترنت التي يمكن تخطي الإكسون 44 فيها. ينبغي على أخصائي الأعصاب والعضلات أو عالم الوراثة الجزيئية أو مستشار الوراثة مراجعة المتغير الدقيق وتحديد ما إذا كان من المتوقع أن يؤدي تخطي الإكسون 44 إلى استعادة إطار القراءة.
من المهم أيضًا التمييز بين قابلية الطفرة الجينية للعلاج وإمكانية الحصول عليه. فقد تستجيب طفرة ما نظريًا لحذف الإكسون 44، بينما لا يتوفر دواء معتمد لحذف هذا الإكسون في بلد معين. وبالمثل، قد تتضمن التجارب السريرية متطلبات إضافية لا علاقة لها بالطفرة نفسها.
يتعلم أكثر: علاجات تخطي إكسون 44 القادمة لعلاج دوشين
حذف الإكسون 45 وتجاوز الإكسون 44
من بين أهم عمليات الحذف التي يمكن تخطي الإكسون 44 حذف الإكسون 45. يُعد حذف الإكسون 45 نمطًا جينيًا راسخًا لتجاوز الإكسون 44 وقد حظي باهتمام كبير في الدراسات التاريخية الطبيعية والجزيئية.
أفاد باحثون بأن بعض الأفراد الذين يعانون من حذف الإكسون 45 يُظهرون تخطيًا داخليًا للإكسون 44، مما ينتج عنه نسخة جينية ضمن الإطار الصحيح دون تدخل علاجي. كما وجدت دراسات سجل دوشين أن الأشخاص الذين لديهم طفرات قابلة للتخطي في الإكسون 44، وخاصة أولئك الذين يعانون من حذف الإكسون 45، أظهروا اختلافات في العمر عند فقدان القدرة على المشي مقارنةً بالعديد من مجموعات طفرات ضمور العضلات الدوشيني الأخرى.
لا تعني هذه الملاحظة أن حذف الإكسون 45 حالة بسيطة، أو أن تخطي الإكسون التلقائي يوفر كمية كافية من الديستروفين. بل إنها توضح كيف يمكن للتضفير البديل أن يؤثر على النمط الظاهري، وتوفر دعماً بيولوجياً لاستهداف الإكسون 44 علاجياً.
المصادر والمراجع الأكاديمية
- فان دن بيرغن جي سي، جينجار إتش بي، نيكس إه، آرتسما-روس A، فيرسشورين جي جي إم. التمشي لفترات طويلة لدى مرضى دوشين الذين يعانون من طفرة قابلة لتخطي إكسون 44. مجلة الأمراض العصبية العضلية. 2014;1(1):91–94.
- Dwianingsih EK, Malueka RG, Nishida A, Itoh K, Lee T, Yagi M, Iijima K, Takeshima Y, Matsuo M. يمكن أن يفسر مثبط التضفير الجديد الناتج عن وصلة حذف الإكسون 45 من DMD تخطي الإكسون 44 في الاتجاه المعاكس الذي يعدل اعتلال الديستروفين. مجلة علم الوراثة البشرية. 2014;59:423–429.
- لو كيو إل، سيراك إس، بارتريدج تي. ماذا يمكننا أن نتعلم من التجارب السريرية لتجاوز الإكسون لعلاج ضمور العضلات الدوشيني؟ مجلة الأمراض العصبية العضلية. 2014. يوفر هذا العمل سياقًا مهمًا حول استراتيجيات تخطي الإكسون وإمكاناتها لاستعادة التعبير عن الديستروفين في مرض ضمور العضلات الدوشيني.
- ليم كيه آر كيو، ماروياما آر، يوكوتا تي. فعالية وحدود تخطي الإكسون بوساطة قليل النوكليوتيدات المضادة للجينات في علاج ضمور دوشين العضلي. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية. 2017. تتناول هذه المراجعة الأساس الجزيئي والإمكانات العلاجية وحدود أساليب تخطي الإكسون.
- برونا سي وآخرون. تغيرات تقييم المشي لدى الأولاد المصابين بضمور دوشين العضلي القادرين على المشي والذين يمكن علاجهم بحذف الإكسونات 44 و45 و51 و53: متابعة لمدة 3 سنوات. اضطرابات عصبية عضلية. 2021. شملت الدراسة 34 مريضًا يعانون من حذف قابل لحذف الإكسون 44، وتوفر بيانات مفيدة عن التاريخ الطبيعي لهذه المجموعة الفرعية الجينية المحددة.
