腺相关病毒 (AAV) 载体曾被誉为基因疗法的终极解决方案，但近年来，其影响力逐渐减弱。它最初被认为能够治疗多种遗传性疾病，但其研究的衰退已为人们所熟知。Vertex Pharmaceuticals 是最近一家减少 AAV 研究投入的生物制药公司，这对科技行业来说无疑是一次挫折。
据 Endpoints News 报道，这家国际生物制药公司正在停止所有 AAV 研究。这无疑将影响其与 tRNA 疗法生产商 Tevard Biosciences 以及依赖 AAV 载体生产药物的基因治疗公司 Affinia Therapy 的合作关系。 Vertex 放弃 AAV 基因治疗研究 –
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基于AAV的基因治疗的历史
由于AAV没有病毒通常的外壳，它们通常被称为裸病毒或无包膜病毒。它们有一个衣壳，即包裹病毒DNA的蛋白质外壳。
1965年，科学家们在制备腺病毒制剂时，无意中发现了这些病毒。利用腺相关病毒（AAV）递送药物的概念正是源于其包裹的病毒DNA。AAV载体最初用于治疗囊性纤维化（一种导致体内黏液积聚的遗传性疾病）患者，而这种疾病在被发现三十年后才得以实现。
随后，欧盟于2012年批准了Glybera，这是首个获批的基因疗法。Glybera通过AAV载体递送基因，用于治疗遗传性脂蛋白脂肪酶缺乏症。这是一种罕见的遗传性疾病，患者体内缺乏一种分解血脂的酶。然而，五年后，由于成本高昂、需求低迷，该疗法的研发公司UniQure将其下架，令市场对它的热情彻底消退。
然而，监管部门的批准使得更多AAV基因疗法得以上市，其中许多疗法具有治愈性。这些疗法包括用于治疗肌肉萎缩症杜氏肌营养不良症（DMD）的Elevidys，用于治疗罕见遗传性眼病莱伯氏先天性黑蒙的Luxturna，用于治疗脊髓性肌萎缩症（一种影响脊髓的神经退行性疾病）的Zolgensma，以及分别用于治疗罕见血液病B型血友病和A型血友病的Hemgenix和Roctavian。
Vertex 终止与 Affinia Therapeutics 和 Tevard Biosciences 的合作关系
但AAV基因治疗似乎已经过时了。早在2020年，Vertex与Affinia达成了一项价值1.99亿美元的协议，承诺研发能够更好地治疗DMD和囊性纤维化的AAV。然而，Affinia上周通知Endpoints，其已收回DMD载体的权利。早在2022年，Vertex就已放弃了针对囊性纤维化的载体的权利。
除此之外，Tevard 去年年底被告知 Vertex 将退出 DMD 合同。此外，该公司本月重新获得了其 tRNA 项目的权利。Tevard 集团准备在本周于新奥尔良举行的美国基因与细胞治疗学会 (ASGCT) 大会上提交其支持 tRNA 疗法的数据，因此对该项目持乐观态度。
基于AAV的基因疗法的风险
大型制药公司正在退出AAV研发领域，Vertex也退出了该领域。两年前，日本跨国制药公司武田终止了其AAV基因治疗的临床前研究。尽管当时外界知之甚少，但人们预计，武田与加州Codexis和马萨诸塞州Selecta Biosciences的AAV专项合作（武田在2020年至2022年间签署的十项基因治疗协议中的两项）将面临挑战。
面对日益增长的 AAV 安全问题，为了节省资金，制药巨头 Biogen 于同年停止了其临床前 AAV 基因治疗研究。
法国生物技术公司 EG 427 的创始人兼首席执行官 Philippe Chambon 表示，载体的安全性对于药物输送至关重要。
Chambon 表示：“基于 AAV 的基因疗法正逐渐失去制药公司的青睐，因为一些问题阻碍了其在罕见病领域之外的高效且经济的应用。基因疗法需要能够治疗罕见病领域之外的慢性适应症和疾病，才能充分发挥其作为一种重要药物治疗方式的潜力。”
此外，Chambon 表示，克服“基于 AAV 的疗法面临的主要障碍”是治疗慢性病的唯一方法。这些障碍包括使用免疫原性较低的药物，并在可行的情况下采用局部治疗方法来提高安全性。为了生产可重复给药的药物，并避免“一次性用药”的模式（这种模式会给医疗经济和治疗方案带来挑战），更高的耐受性也至关重要。
罗氏放弃基因治疗部门，辉瑞停止 Beqvez
最近，辉瑞和罗氏放弃了AAV的研发，只有武田和百健将在2023年放弃。Beqvez是一种基于AAV的基因疗法，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（编号FDA），用于治疗血友病B，但辉瑞一年前停止了该疗法。今年2月，辉瑞曾表示对这种出血性疾病的基因治疗缺乏兴趣。
瑞士大型制药公司罗氏（Roche）对其位于费城、专注于AAV（腺相关病毒）基因治疗的Spark Therapeutics部门进行了重大重组。超过一半的员工被解雇，剩下的310人重新回到了罗氏内部。由于罗氏在3月份宣布Spark不会带来“显著的未来协同效益”，因此人们认为此次重组是为了避免任何损失。
AAV 受到制造成本和有效载荷大小的限制
Chambon 表示，AAV 的有效载荷容量极小是其需求下降的原因之一。AAV 实际上可以比其他病毒和非病毒载体携带更大的有效载荷，其包装容量约为 4.7Kb。其他一些载体可能携带多个基因。
Chambon表示，开发一种有效的AAV微肌营养不良蛋白（一种用于杜氏肌营养不良症（DMD）基因治疗的肌营养不良蛋白的浓缩形式）耗时多年，而且可能仍需改进。“有效载荷大小对于更好地控制治疗性DNA表达和整合大蛋白的完整序列至关重要，”Chambon说道。此外，人们正在尝试双AAV和三AAV组合来规避有效载荷大小问题，但这并非最终解决方案，因为它们需要更大的剂量，而且本质上效率较低。
此外，Chambon 解释说，由于 AAV 载体制造的复杂性，扩大生产规模的成本很高。因此，寻找改进的 AAV，甚至 AAV 以外的载体，早就应该开始了。
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超越AAV研究：寻找更有效的药物输送方式
例如，尽管Vertex Pharmaceuticals缺乏关注，Affinia Therapeutics仍致力于提升其AAV的知名度。为了“更好地靶向作用于所需部位的组织和细胞，同时避免毒性部位”，公司正在设计其衣壳。为了重新设计AAV9，公司将短肽整合到AAV基因密码中。在寻求将其衣壳授权给其他生物技术公司的同时，公司也希望与大学机构和其他生物制药公司合作，以提高有效载荷能力。
与此同时，非复制型单纯疱疹病毒1型 (HSV-1) 载体已成为尚邦公司 EG 427 基因药物研发管线的基础。与其他病毒载体相比，这些载体携带的基因有效载荷更大，接近 30 kb。迄今为止，它们还被发现具有抑制免疫反应的安全性。
“我们认为，这一策略提供了一种替代方案，它此前已证明具有临床安全性，可以重复给药，更易于经济地实现规模化生产，并且有效载荷能力至少是AAV的六倍。其他企业已通过科学验证，基于HSV的载体可以安全地重复给药，其中最引人注目的是Krystal Bio，”Chambon指出。
鉴于FDA专员Marty Makary于4月宣布将加快罕见病药物的审批（其中许多药物本身就使用基因疗法），这不太可能减缓基因治疗研究的整体速度，因为人们仍在继续寻找现有AAV的替代品。然而，未来几年药物递送行业的发展方向，我们仍需拭目以待。
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