Bebês humanos podem de fato reparar danos no miocárdio e recuperar completamente a função cardíaca normal após um infarto do miocárdio grave, apesar da ideia aparentemente irrealista de que o corpo humano pode regenerar o músculo cardíaco danificado. O principal candidato a medicamento do Revidia Therapeutics é o MSI-1436, a primeira molécula pequena que demonstrou ativar a regeneração no coração de mamíferos adultos.
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O risco de insuficiência cardíaca em pacientes com diagnóstico de DMD
Mutações no gene da distrofina, o maior e mais complexo gene do genoma humano, resultam na distrofia muscular de Duchenne (DMD), uma doença órfã ligada ao cromossomo X. Uma grande proteína estrutural chamada distrofina protege as células musculares dos danos causados pela contração. A tecnologia atual não consegue corrigir completamente as mutações da distrofina que causam a DMD ou introduzir um transgene completo da distrofina nas células humanas devido ao tamanho e à complexidade do gene da distrofina. Atualmente, a DMD é incurável.
A DMD é uma doença cardíaca, embora seja tipicamente considerada uma doença do músculo esquelético com degradação muscular grave e progressiva. A maioria dos pacientes com DMD morre de insuficiência cardíaca entre 25 e 30 anos.
Pacientes com DMD geralmente perdem a capacidade de andar no início da adolescência, com os sintomas geralmente começando entre os 3 e 5 anos de idade. A degeneração do músculo cardíaco causada pela perda da atividade da distrofina no coração eventualmente resulta em miocardiopatia dilatada e insuficiência cardíaca. A capacidade do coração de bombear sangue é enfraquecida pela miocardiopatia dilatada, o que causa inchaço dos ventrículos e afinamento de suas paredes. A miocardiopatia está presente na maioria dos pacientes com DMD no final da adolescência e pode ser identificada em crianças já aos 10 anos de idade.
Embora a cardiomiopatia da DMD contribua para a mortalidade, atualmente não há tratamentos aprovados para ela, e os esforços para desenvolver medicamentos cardíacos têm sido mínimos. Esteroides e outros medicamentos convencionais para insuficiência cardíaca são usados na terapia cardíaca atual da DMD para diminuir os danos que a inflamação, o estresse e a remodelação causam ao coração.
Exon skipping e terapias genéticas para DMD
Para tratar a DMD, muitos recursos e atenção foram dedicados ao desenvolvimento de terapias genéticas. A terapia de transferência gênica e o salto de exon são exemplos de técnicas genéticas aprovadas nos EUA. Oligonucleotídeos antisense (AONs), destinados a "pular" regiões mutantes do gene da distrofina, são usados em terapias de salto de exon. Em pequenas frações de pacientes com DMD, os AONs têm como alvo tipos específicos de mutação da distrofina. Os tratamentos de transferência gênica introduzem um transgene parcial ou "microdistrofina" nas células musculares esqueléticas usando vetores virais. – Leia mais: O que é Exon Skipping? –
A DMD não pode ser curada por meio de saltos de exon ou de tratamentos de transferência gênica com microdistrofina. Ambas as estratégias visam aumentar a expressão de proteínas distrofinas parcialmente funcionais e encurtadas, reduzindo assim os sintomas associados ao músculo esquelético. Nenhuma das estratégias demonstrou eficácia clínica confiável e consistente, embora tenha recebido autorização rápida do FDA para uso nos EUA. Existem também sérios problemas de segurança com os tratamentos de transferência gênica com microdistrofina. Mudanças recentes na liderança do FDA levantaram questões sobre o procedimento de aprovação acelerado da agência para medicamentos genéticos como esses.
O fato de que terapias genéticas e outras terapias direcionadas ao músculo esquelético não abordam a cardiomiopatia dilatada e a insuficiência cardíaca resultante, que é a principal causa de mortalidade em pacientes com DMD, é outra desvantagem significativa. Além disso, a morbidade e a mortalidade cardíaca podem ser aumentadas por qualquer tratamento que aumente significativamente a atividade do músculo esquelético sem também aumentar a função cardíaca. Um maior fluxo sanguíneo é necessário para melhorar o desempenho do músculo esquelético, o que aumenta a carga de trabalho de um coração já comprometido. Portanto, um único agente terapêutico ou uma combinação de terapias que abordem a disfunção do músculo esquelético e cardíaco será necessário para o tratamento mais bem-sucedido da DMD.
Nenhuma terapia de medicina regenerativa com células-tronco recebeu aprovação FDA
A medicina regenerativa tem sido, há muito tempo, a pedra angular das esperanças da cardiologia no tratamento de lesões cardíacas. Para mediar o reparo e a regeneração cardíacos, a maioria das empresas de medicina regenerativa tem se concentrado no desenvolvimento de técnicas de transplante e infusão de células-tronco/progenitoras. O fato de que células-tronco transplantadas ou infundidas não se enxertam com o tecido cardíaco é amplamente conhecido. A "hipótese parácrina" postula que a capacidade dessas células de liberar substâncias que promovem o reparo intrínseco e os processos regenerativos é o que causa os efeitos terapêuticos esporádicos, minúsculos e extremamente inconsistentes. Não está claro quais são esses fatores e quais vias de sinalização eles ativam.
Nenhum tratamento de medicina regenerativa com células-tronco foi aprovado pelo FDA, apesar de mais de 20 anos de rigorosa pesquisa e desenvolvimento. As terapias com células-tronco continuam enfrentando dificuldades devido ao seu alto custo, grandes problemas de fabricação, eficácia limitada e complexidade. Um exemplo é o deramiocel, que está sendo desenvolvido para tratar danos ao coração e ao esqueleto em pessoas com DMD.
Utilizando células progenitoras cardíacas cultivadas, o Deramiocel é um tratamento experimental com células alogênicas, administrado a cada três meses. Pequenas vesículas contendo substâncias parácrinas com propriedades imunomoduladoras e outras propriedades pró-reparadoras de tecidos são liberadas pelas células injetadas. O pedido de comercialização do Deramiocel foi recentemente negado pelo FDA, que declarou que o tratamento experimental "não atende aos requisitos legais de comprovação substancial de eficácia". O FDA também expressou preocupações quanto à CMC (química, fabricação e controles). Leia mais: O que é Deramiocel? –
Missão do Revidia Therapeutics
O objetivo do Revidia Therapeutics é criar medicamentos de moléculas pequenas inéditos que estimulem a regeneração e o reparo natural do coração.
Em relação à medicina regenerativa cardíaca, a Revidia Therapeutics adotou uma estratégia distinta. A empresa foi fundada com base no princípio de que o coração humano e outros órgãos possuem fortes mecanismos naturais de cura e reparo que são desativados logo após o nascimento. Após um infarto do miocárdio grave, neonatos humanos podem, de fato, reparar danos no miocárdio e recuperar totalmente a função cardíaca normal, mas a ideia de que o corpo humano pode regenerar o músculo cardíaco danificado pode parecer irreal. À medida que o recém-nascido cresce, essa capacidade se perde. Muitos animais mantêm a capacidade de regenerar tecidos e órgãos complexos ao longo da vida, e outros mamíferos recém-nascidos possuem a mesma capacidade.
O que é MSI-1436?
O MSI-1436, a primeira molécula pequena demonstrada capaz de estimular a regeneração no coração de mamíferos adultos, é o principal candidato terapêutico da empresa. O Revidia Therapeutics já demonstrou em três espécies animais e em vários modelos de danos, incluindo seis formas diferentes de lesão cardíaca, o quão bem o MSI-1436 estimula o reparo e a regeneração do músculo cardíaco e de outros tecidos.
Benefícios competitivos de medicamentos com moléculas pequenas
O setor farmacêutico e a medicina dependem fortemente de moléculas pequenas. Essas moléculas oferecem as seguintes vantagens competitivas em relação a outros tratamentos de medicina regenerativa cardíaca atualmente em desenvolvimento: 1) custo-benefício relativo, 2) facilidade de administração e 3) rápida reversibilidade em caso de reação adversa.
Um benefício significativo do MSI-1436 é que seu perfil de segurança em humanos já está bem estabelecido. Estudos clínicos de fase 1/1b do MSI-1436 como possível terapia para diabetes tipo 2 e obesidade foram conduzidos pela Genaera Corporation em 2008. De acordo com esses ensaios clínicos, o MSI-1436 apresenta um alto índice terapêutico estimado para o tratamento de doenças cardíacas. A dose máxima bem tolerada estabelecida pela Genaera é de cinco a cinquenta vezes maior do que as doses de MSI-1436 que promovem a regeneração tecidual e melhoram a função cardíaca em modelos animais.
O que o Revidia Therapeutics diz?
Inúmeros fatores influenciaram os programas de pesquisa e desenvolvimento em andamento e os planos de desenvolvimento clínico, incluindo a natureza debilitante da DMD, a necessidade médica não atendida da principal causa de morte em pacientes com DMD, testes de eficácia extensivos, os muitos benefícios dos medicamentos de moléculas pequenas em relação às terapias baseadas em células-tronco, as dificuldades contínuas das terapias genéticas para DMD e, mais importante, a comprovada segurança humana do MSI-1436. Para o tratamento de distrofinopatias — distúrbios musculares hereditários causados por anormalidades no gene da distrofina — o Revidia Therapeutics foi designado como Medicamento Órfão FDA. A ODD concederá ao MSI-1436 sete anos de exclusividade de mercado se for autorizado para uso em pacientes com DMD.
O MSI-1436 está agora nos estágios finais de desenvolvimento pré-clínico, e um pedido IND deve ser submetido em 2026. Espera-se que o MSI-1436 melhore a qualidade de vida dos pacientes, prolongue sua expectativa de vida e diminua os efeitos psicossociais da cardiomiopatia DMD nos pacientes e seus cuidadores, caso se mostre eficaz no tratamento da doença e seja autorizado para uso pelos pacientes. Além da cardiomiopatia DMD, também esperamos que o MSI-1436 tenha inúmeros usos potenciais na medicina regenerativa em outros tecidos além do coração.
