Dado que as terapias de salto de exon aprovadas pelo FDA e a terapia genética para Distrofia Muscular de Duchenne, que são conhecidas por não produzir níveis suficientes de distrofina e, portanto, não eliminam completamente a Distrofia Muscular de Duchenne (DMD). Ao longo dos anos, as opções de tratamento para DMD foram limitadas, mas uma área promissora de pesquisa surgiu com o uso da tecnologia de mRNA. Esses estudos podem permitir a produção de distrofina normal e de comprimento total para a doença DMD.
Embora as curas para omissão de exon e a terapia genética tenham sido aprovadas recentemente pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA), acredita-se que nenhuma delas cure completamente a DMD, e ainda há uma necessidade urgente de criar métodos que restaurem a integridade das miofibras, revertam a perda da capacidade regenerativa muscular e tratem da disfunção mitocondrial, nenhuma das quais é oferecida pelos tratamentos atuais.
Cerca de 1 em cada 5.000 recém-nascidos do sexo masculino são afetados por DMD, uma das doenças de degeneração muscular mais graves. Ela é causada por mutações no gene da distrofina relacionado ao cromossomo X. Homens jovens com DMD apresentam degeneração muscular gradual, inflamação, fibrose e, eventualmente, morrem de insuficiência cardíaca e respiratória. (O que é Duchenne)
Índice
Estudos de mRNA para tratamento de DMD
Terapias baseadas em mRNA estão fazendo avanços significativos no tratamento de doenças genéticas, incluindo DMD. O sucesso das vacinas de mRNA no combate à pandemia de COVID-19 trouxe atenção renovada a essa abordagem, e os pesquisadores agora estão explorando como o mRNA pode ser usado para abordar a causa raiz da DMD. O objetivo é usar o mRNA para instruir as células a produzir versões funcionais da distrofina ou suas formas truncadas, potencialmente interrompendo ou mesmo revertendo a progressão da doença.
Embora as terapias baseadas em mRNA para DMD ainda estejam em fase experimental, os primeiros resultados de ensaios clínicos são encorajadores. Essas terapias oferecem esperança não apenas para interromper a progressão da doença, mas também para melhorar a qualidade de vida de indivíduos que vivem com DMD. À medida que a pesquisa continua e novos tratamentos são desenvolvidos, o mRNA pode desempenhar um papel fundamental na transformação do cenário do tratamento de DMD, oferecendo um novo caminho para famílias afetadas por essa doença debilitante.
ARNm Bobcat (Elixirgen Therapeutics)
Recentemente, o Bobcat mRNA(TM), um mRNA com um design proprietário 5'- e 3'-UTR criado pela Elixirgen Therapeutics, tornou possível gerar com sucesso mRNA codificando uma proteína distrofina humana de comprimento total (mRNA-DMD). Ao introduzir mRNA-DMD em células humanas que foram cultivadas, a empresa inicialmente mostrou que uma proteína distrofina humana poderia ser produzida in vitro. (Bobcat mRNA)
Pesquisadores do Elixirgen também injetaram mRNA-DMD nos músculos esqueléticos de camundongos BALB/c para demonstrar a síntese e a localização apropriada de uma proteína distrofina humana nos músculos esqueléticos. Por último, mas não menos importante, um medidor de força de preensão foi usado para mostrar de forma convincente a recuperação funcional da força muscular em camundongos mutantes D2.mdx, um modelo de camundongo para distrofia muscular de Duchenne.
A pesquisa demonstrou inicialmente que seis injeções semanais de mRNA-DMD nos músculos do antebraço restauraram a força muscular máxima do antebraço para aquela dos camundongos DBA/2 do tipo selvagem. Posteriormente, demonstrou que camundongos mutantes D2.mdx puderam recuperar sua força muscular após apenas uma injeção de mRNA-DMD nos músculos do antebraço.
De acordo com os resultados, as proteínas DMD que foram geradas eram estáveis e permaneceram no local da injeção por um mínimo de três semanas. Não houve achados de segurança ligados à injeção ou ao tratamento para o grupo que recebeu injeções de mRNA-DMD. Como uma alternativa potencial aos tratamentos existentes para distrofia muscular de Duchenne, esses achados levantam a perspectiva de fornecer um mRNA que codifica uma distrofina humana de comprimento total para terapia muscular local e, eventualmente, sistêmica. (Elixirgen Therapeutics)
Proteína de ligação ao mRNA AUF1 (Regerna Therapeutics)
Nos últimos anos, um dos aspectos mais fascinantes da biologia molecular muscular tem sido o controle da regeneração muscular no nível do controle translacional do mRNA.
Entender como as proteínas de ligação ao mRNA regulam o controle translacional do mRNA das células satélites — que demonstrou ser crucial para a manutenção do músculo esquelético em camundongos — foi o foco de um estudo conduzido no laboratório Schneider.
Ao aumentar a capacidade das células satélites de regenerar músculos e estimular o desenvolvimento de músculos funcionais, descobriu-se que a proteína de ligação ao RNA AU-fator 1 (AUF1) interrompe a perda muscular.
Para restaurar a integridade da miofibra, a regeneração e a biogênese mitocondrial, descobriu-se que a terapia genética AUF1 poderia substituir funcionalmente a distrofina e aumentar significativamente a produção de utrofina, o homólogo da distrofina.
Este trabalho levou à assinatura de um acordo de pesquisa com a REGENXBIO para o desenvolvimento de um novo medicamento experimental para suplementação de AUF1, que ocorrerá de março de 2021 a setembro de 2023. A REGENXBIO demonstrou confiança na superioridade do AUF1 no suporte à regeneração e função muscular deficientes, fornecendo quase $2 milhões em suporte.Regerna Therapeutics)
DMD ANKA (Estudo de mRNA na Turquia)
DMDWarrioR entrou em contato com o farmacologista que liderou a equipe na Turquia. O professor associado, que compartilhou informações detalhadas conosco, solicitou que seu nome e o nome de sua universidade não fossem compartilhados em nosso site neste momento, e declarou que sua pesquisa continua confidencialmente. (Representante turco do DMD WarrioR compartilha suas opiniões sobre Elevidys)
De acordo com as informações que recebemos dele, os resultados do estudo de mRNA para o tratamento da Distrofia Muscular de Duchenne são promissores.
Os resultados dos testes em animais confirmaram que a distrofina completa e normal foi produzida.
Ele afirmou que os processos experimentais chegaram ao fim para que os testes em humanos possam começar em um tempo muito curto.
Principais descobertas do estudo de mRNA na Turquia
- Não há intervenção no DNA no estudo.
- Foi alcançada a produção de distrofina completa e normal.
- Acredita-se que seja aplicável a pacientes com DMB e DMD.
- Pode ser aplicado a todos os pacientes com DMD, independentemente da idade.
- Não foram observados efeitos colaterais negativos nos testes realizados.
- As duas primeiras doses estão planejadas para serem administradas com 15 dias de intervalo, e as outras doses estão planejadas para serem administradas a cada 6 meses.
- Se o segundo teste apresentar resultados semelhantes, os testes em humanos começarão o mais rápido possível.
Conclusão
O aumento dos estudos de mRNA na Distrofia Muscular de Duchenne representa uma mudança transformadora em como os distúrbios genéticos podem ser tratados no futuro. À medida que a tecnologia continua a melhorar e nossa compreensão das aplicações de mRNA se aprofunda, o potencial para avanços no tratamento da DMD se torna cada vez mais tangível. Os primeiros resultados de ensaios clínicos e pesquisas em andamento sugerem que as terapias baseadas em mRNA podem ser a chave para retardar ou mesmo reverter os efeitos devastadores desta doença.
Para famílias e indivíduos afetados pela DMD, os estudos em andamento oferecem um raio de esperança. Embora ainda haja muito trabalho a ser feito, o ritmo rápido dos avanços na pesquisa de mRNA ressalta o potencial crescente para desenvolver novas terapias que podem melhorar drasticamente o prognóstico para pacientes com DMD. À medida que o campo da medicina baseada em mRNA continua a evoluir, o sonho de fornecer uma cura para a Distrofia Muscular de Duchenne pode um dia se tornar realidade.
