Neste artigo, responderemos a perguntas como "o que é deleção de exon", "o que acontece como resultado da deleção de exon", "qual deleção de exon causa a doença DMD" para os curiosos.
A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma forma grave de distrofia muscular, um distúrbio genético que leva à degeneração muscular progressiva e fraqueza. A DMD afeta predominantemente meninos, com sintomas tipicamente aparecendo na primeira infância. A condição é causada por mutações no gene Dystrophin localizado no cromossomo X, que é responsável pela produção da proteína distrofina. [Leia mais: O que é Duchenne?]
A distrofina desempenha um papel crucial na manutenção da integridade estrutural das células musculares ao ligar o citoesqueleto interno à membrana da célula muscular. Sem essa proteína, os músculos não conseguem funcionar adequadamente, levando à degradação progressiva do tecido muscular. A falta de distrofina resulta nos sinais característicos da DMD, incluindo fraqueza muscular, perda da função motora e, eventualmente, complicações respiratórias e cardíacas.
Uma das principais mutações genéticas na DMD é a deleção de exon. Este artigo explora o que significa a deleção de exon, como ela contribui para a DMD e o que causa as deleções de exon no gene da distrofina.
Índice
O que é deleção de exon?
Para entender a deleção de exon, é importante primeiro ter uma compreensão básica da estrutura de um gene. Genes são feitos de sequências de DNA que codificam proteínas, e essas sequências podem ser quebradas em dois componentes primários: exons e íntrons.
- Os éxons são as regiões codificadoras de um gene, que contêm as informações necessárias para construir proteínas.
- Íntrons são regiões não codificantes que são removidas durante o processo de expressão genética.
Na função normal do gene, os exons são transcritos em RNA mensageiro (mRNA), e esse mRNA é então traduzido em uma proteína. No entanto, em alguns distúrbios genéticos, incluindo DMD, certas partes do gene podem ser deletadas, interrompendo a função da proteína.
Uma deleção de exon ocorre quando uma seção de exons de um gene está faltando devido a uma mutação genética. No caso da DMD, as deleções de exon no gene da distrofina resultam na produção de uma versão incompleta ou não funcional da proteína distrofina. Isso leva aos sintomas característicos de fraqueza muscular e degeneração que caracterizam a doença.
O que significa deleção de exon na DMD?
Na Distrofia Muscular de Duchenne, o gene da distrofina (localizado no cromossomo X) é responsável por codificar a proteína distrofina. Esta proteína é crucial para manter a integridade da fibra muscular conectando o citoesqueleto das células musculares à matriz extracelular circundante. Quando a proteína distrofina está ausente ou defeituosa, isso resulta em dano e fraqueza das células musculares.
Deleção de exon se refere ao processo pelo qual um ou mais dos exons no gene da distrofina são perdidos, levando a uma versão mais curta ou incompleta da proteína distrofina. Há várias maneiras pelas quais isso pode acontecer, incluindo grandes deleções onde seções inteiras do gene são perdidas ou deleções menores onde apenas um único exon ou alguns exons são removidos.
Quando os exons são deletados no gene da distrofina, o mRNA produzido pelo gene será anormal. Esse mRNA anormal levará a uma proteína distrofina truncada ou a uma ausência completa de distrofina. Como a distrofina é essencial para a função muscular adequada, sua ausência resulta em fraqueza muscular progressiva e degeneração observada em pacientes com DMD.
Causas da deleção do exon na distrofia muscular de Duchenne
Deleções de exon no gene da distrofina são tipicamente o resultado de tipos específicos de mutações genéticas. As causas primárias de deleções de exon na DMD incluem:
1. Deleções cromossômicas
A causa mais comum de deleções de exon na DMD é a deleção cromossômica, que ocorre quando um segmento do gene da distrofina é perdido devido a um erro durante a replicação do DNA ou durante o processo de recombinação. Essa perda pode afetar um ou vários exons. As deleções cromossômicas podem ocorrer espontaneamente, sem causa aparente, ou podem ser herdadas de uma mãe portadora que carrega um cromossomo X mutado.
2. Mutações de mudança de quadro
Uma mutação de mudança de quadro ocorre quando a exclusão de exons interrompe o quadro de leitura normal do gene. No caso da DMD, essa mutação de mudança de quadro altera a maneira como o mRNA é lido e traduzido em proteína, levando à produção de uma proteína distrofina truncada e não funcional. Como resultado, as células musculares são incapazes de manter sua integridade estrutural, levando a danos musculares progressivos.
3. Salto de Exon
Em alguns casos, a deleção de exons no gene da distrofina pode não resultar em uma ausência completa da proteína distrofina, mas, em vez disso, leva ao salto de exon. O salto de exon é um fenômeno em que a mutação faz com que a maquinaria de splicing ignore os exons deletados, resultando na exclusão desses exons do transcrito final do mRNA. Isso pode, às vezes, produzir uma versão parcialmente funcional da proteína distrofina, mas, em muitos casos, a proteína ainda é insuficiente para desempenhar suas funções normais nas células musculares. [Saiba mais: O que é o salto de exon e como ele funciona?]
4. Variações no número de cópias (CNVs)
Às vezes, variações no número de cópias (CNVs) no gene da distrofina podem resultar na deleção ou duplicação de um ou mais exons. As CNVs ocorrem quando há alterações em larga escala no número de cópias de uma região específica do DNA. No caso da DMD, as deleções dos exons 45-55 no gene da distrofina estão entre as CNVs mais comuns identificadas em pacientes com a condição. [Saiba mais: O impacto do genótipo na DMD: um estudo unicêntrico de 555 pacientes]
O impacto da deleção do exon nos sintomas da DMD
As consequências das deleções de exon dependem dos exons específicos que estão faltando e como isso afeta a proteína distrofina. Algumas deleções de exon levam a uma forma mais branda de distrofia muscular chamada Distrofia Muscular de Becker (BMD), na qual a proteína distrofina é parcialmente funcional. Em contraste, as deleções de exon que interrompem regiões críticas do gene da distrofina geralmente resultam em Distrofia Muscular de Duchenne, que é caracterizada por uma forma mais grave e progressiva de fraqueza muscular. [Leia mais: Diferenças entre DMD e BMD]
Curiosamente, a localização e a extensão das deleções de exon podem influenciar a progressão da doença. Por exemplo, pacientes com deleções na parte central do gene da distrofina (exons 18-32) tendem a ter um fenótipo mais grave em comparação com aqueles com deleções nas regiões terminais do gene.
Terapias para deleção de exons em DMD
Nos últimos anos, várias terapias foram desenvolvidas para tratar deleções de exon em DMD. Elas incluem:
1. Terapia de salto de exon
O salto de exon é uma abordagem promissora para tratar DMD causada por deleções de exon. Esta terapia usa oligonucleotídeos sintéticos (pequenos pedaços de DNA) para promover o salto de exons específicos durante o processo de splicing, permitindo a produção de uma proteína distrofina encurtada, mas funcional. Eteplirsen é um dos medicamentos aprovados pelo FDA que usa esta técnica para pacientes com deleções específicas do exon 51. [Leia mais: Terapias de salto de exon de última geração]
2. Terapia genética
A terapia genética visa introduzir uma cópia funcional do gene da distrofina nas células musculares do paciente. Essa terapia ainda está em estágios experimentais, mas é muito promissora para tratar vários tipos de mutações DMD, incluindo aquelas causadas por deleções de exon. Saber mais: Possíveis novas terapias genéticas futuras]
3. CRISPR/Cas9 e edição do genoma
A tecnologia de edição genética CRISPR/Cas9 tem o potencial de corrigir deleções de exon no nível genético editando diretamente o DNA nas células dos pacientes. Embora essa tecnologia ainda esteja sob investigação, ela pode oferecer uma solução permanente para DMD causada por deleções de exon no futuro. [Saiba mais: Curas de Duchenne (Lista de todas as pesquisas)]
Conclusão
A deleção de exon é uma mutação genética significativa que fundamenta o desenvolvimento da Distrofia Muscular de Duchenne. A deleção de exons específicos do gene da distrofina resulta na ausência da proteína distrofina, levando à fraqueza muscular progressiva e à degeneração característica da DMD. As causas das deleções de exon incluem deleções cromossômicas, mutações de deslocamento de quadro, salto de exon e variações no número de cópias.
Avanços em terapias genéticas, incluindo salto de exon, terapia genética e edição genética, oferecem esperança para pacientes afetados por DMD, com pesquisas contínuas focadas em encontrar tratamentos eficazes e, potencialmente, uma cura para esta doença devastadora.
