Étant donné que les thérapies par saut d'exon et la thérapie génique approuvées par le gène FDA pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) sont connues pour ne pas produire suffisamment de dystrophine et, par conséquent, ne pas éliminer complètement la maladie, les options thérapeutiques pour la DMD ont été limitées au fil des ans, mais un domaine de recherche prometteur a émergé grâce à l'utilisation de la technologie de l'ARNm. Ces études pourraient permettre la production de dystrophine normale et complète pour la DMD.
Bien que les traitements par saut d'exon et la thérapie génique aient récemment été approuvés par la Food and Drug Administration américaine (FDA), aucun d'entre eux n'est censé guérir complètement la DMD, et il reste un besoin urgent de créer des méthodes qui restaurent l'intégrité des myofibres, inversent la perte de capacité de régénération musculaire et traitent le dysfonctionnement mitochondrial, dont aucun n'est proposé par les traitements actuels.
Environ 1 nouveau-né de sexe masculin sur 5 000 est atteint de DMD, l'une des maladies dégénératives musculaires les plus graves. Elle est provoquée par des mutations du gène de la dystrophine liée au chromosome X. Les jeunes garçons atteints de DMD présentent une dégénérescence musculaire progressive, une inflammation, une fibrose et finissent par décéder d'une insuffisance cardiaque et respiratoire.Qu'est-ce que la maladie de Duchenne)
Table des matières
Études d'ARNm pour le traitement de la DMD
Les thérapies à base d'ARNm progressent considérablement dans le traitement des maladies génétiques, dont la DMD. Le succès des vaccins à ARNm dans la lutte contre la pandémie de COVID-19 a ravivé l'intérêt pour cette approche, et les chercheurs étudient actuellement comment utiliser l'ARNm pour s'attaquer à la cause profonde de la DMD. L'objectif est d'utiliser l'ARNm pour ordonner aux cellules de produire des versions fonctionnelles de la dystrophine ou ses formes tronquées, ce qui pourrait potentiellement stopper, voire inverser, la progression de la maladie.
Bien que les thérapies à base d'ARNm pour la DMD soient encore en phase expérimentale, les premiers résultats des essais cliniques sont encourageants. Ces thérapies offrent l'espoir non seulement de stopper la progression de la maladie, mais aussi d'améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de DMD. À mesure que la recherche se poursuit et que de nouveaux traitements sont développés, l'ARNm pourrait jouer un rôle essentiel dans la transformation du paysage de la prise en charge de la DMD, offrant une nouvelle voie aux familles touchées par cette maladie invalidante.
ARNm Bobcat (Elixirgen Therapeutics)
Récemment, l'ARNm Bobcat(TM), un ARNm doté d'une architecture exclusive 5'- et 3'-UTR, créé par Elixirgen Therapeutics, a permis de générer avec succès un ARNm codant pour une protéine dystrophine humaine complète (ARNm-DMD). En introduisant l'ARNm-DMD dans des cellules humaines cultivées, la société a initialement démontré qu'une protéine dystrophine humaine pouvait être produite in vitro.Bobcat mRNA)
Les chercheurs de Elixirgen ont également injecté de l'ARNm-DMD dans les muscles squelettiques de souris BALB/c afin de démontrer la synthèse et la localisation d'une protéine dystrophine humaine dans les muscles squelettiques. Enfin, un appareil de mesure de la force de préhension a été utilisé pour démontrer de manière convaincante la récupération fonctionnelle de la force musculaire chez des souris mutantes D2.mdx, un modèle murin de dystrophie musculaire de Duchenne.
L'étude a initialement démontré que six injections hebdomadaires d'ARNm-DMD dans les muscles de l'avant-bras rétablissaient la force musculaire maximale de l'avant-bras à celle des souris DBA/2 sauvages. Elle a ensuite démontré que des souris mutantes D2.mdx pouvaient retrouver leur force musculaire après une seule injection d'ARNm-DMD dans les muscles de l'avant-bras.
D'après les résultats, les protéines DMD générées étaient stables et sont restées au site d'injection pendant au moins trois semaines. Aucun problème de sécurité n'a été observé concernant l'injection ou le traitement pour le groupe ayant reçu des injections d'ARNm-DMD. Ces résultats, qui pourraient constituer une alternative aux traitements existants de la dystrophie musculaire de Duchenne, ouvrent la voie à l'administration d'un ARNm codant pour une dystrophine humaine complète, pour une thérapie musculaire locale et, à terme, systémique.Elixirgen Therapeutics)
Protéine de liaison à l'ARNm AUF1 (Regerna Therapeutics)
Ces dernières années, l’un des aspects les plus fascinants de la biologie moléculaire musculaire a été le contrôle de la régénération musculaire au niveau du contrôle de la traduction de l’ARNm.
Comprendre comment les protéines de liaison à l'ARNm régulent le contrôle de la traduction de l'ARNm des cellules satellites, qui s'est avéré crucial pour le maintien du muscle squelettique chez la souris, était au centre d'une étude menée dans le laboratoire Schneider.
En stimulant la capacité des cellules satellites à régénérer les muscles et en encourageant le développement de muscles fonctionnels, la protéine de liaison à l'ARN AU-facteur 1 (AUF1) s'est avérée capable d'arrêter la perte musculaire.
Afin de restaurer l'intégrité des myofibres, la régénération et la biogenèse mitochondriale, il a été découvert que la thérapie génique AUF1 pouvait remplacer fonctionnellement la dystrophine et stimuler considérablement la production d'utrophine, l'homologue de la dystrophine.
Ces travaux ont conduit à la signature d'un accord de recherche avec REGENXBIO pour le développement d'un nouveau médicament expérimental pour la supplémentation en AUF1, qui se déroulera de mars 2021 à septembre 2023. REGENXBIO a démontré sa confiance dans la supériorité de l'AUF1 dans le soutien à la régénération et à la fonction musculaires médiocres en fournissant près de $2 millions de soutien.Regerna Therapeutics)
DMD ANKA (étude sur l'ARNm en Turquie)
DMDWarrioR a contacté le pharmacologue qui dirigeait l'équipe en Turquie. Le professeur associé, qui nous a fourni des informations détaillées, a demandé que son nom et celui de son université ne soient pas divulgués sur notre site web pour le moment et a déclaré que ses recherches se poursuivaient de manière confidentielle.Le représentant turc de DMD WarrioR partage son point de vue sur Elevidys)
Selon les informations que nous avons reçues de lui, les résultats de l’étude sur l’ARNm pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne sont prometteurs.
Les résultats des essais sur les animaux ont confirmé que la dystrophine normale et de pleine longueur était produite.
Il a déclaré qu'ils sont arrivés à la fin des processus expérimentaux afin que les essais sur l'homme puissent commencer dans un délai très court.
Principaux résultats de l'étude sur l'ARNm en Turquie
- Il n’y a aucune intervention sur l’ADN dans l’étude.
- La production de dystrophine pleine longueur et normale a été obtenue.
- On pense qu’il est applicable aux patients atteints de BMD et de DMD.
- Il peut être appliqué à tous les patients atteints de DMD, quel que soit leur âge.
- Aucun effet secondaire négatif n’a été observé lors des tests effectués.
- Les deux premières doses sont prévues à 15 jours d’intervalle et les autres doses sont prévues tous les 6 mois.
- Si le deuxième essai donne des résultats similaires, les essais sur l’homme commenceront dès que possible.
Conclusion
L'essor des études sur l'ARNm dans la dystrophie musculaire de Duchenne représente une révolution dans le traitement des maladies génétiques. À mesure que la technologie progresse et que notre compréhension des applications de l'ARNm s'approfondit, le potentiel de percées thérapeutiques dans la dystrophie musculaire de Duchenne devient de plus en plus tangible. Les premiers résultats des essais cliniques et des recherches en cours suggèrent que les thérapies à base d'ARNm pourraient permettre de ralentir, voire d'inverser, les effets dévastateurs de cette maladie.
Pour les familles et les personnes touchées par la dystrophie musculaire de Duchenne, les études en cours offrent une lueur d'espoir. Bien qu'il reste encore beaucoup à faire, les progrès rapides de la recherche sur l'ARNm soulignent le potentiel croissant de développement de nouvelles thérapies susceptibles d'améliorer considérablement le pronostic des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Avec l'évolution constante de la médecine basée sur l'ARNm, le rêve de trouver un remède contre la dystrophie musculaire de Duchenne pourrait un jour devenir réalité.
