La microdystrophine et la dystrophine complète jouent un rôle crucial dans le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie génétique qui entraîne une faiblesse musculaire progressive. Bien que la dystrophine complète soit la protéine manquante chez les personnes atteintes de DMD, le traitement par microdystrophine apparaît comme une alternative prometteuse, offrant des bénéfices potentiels pour les personnes atteintes de cette maladie.
Avec ses 79 exons (les segments d'ADN qui fournissent à votre cellule les instructions pour fabriquer une protéine), le gène de la dystrophine est le plus volumineux de l'organisme. Actuellement, il est impossible de transférer l'intégralité du gène de la dystrophine à une cellule en raison de sa taille et de la petite taille des vecteurs utilisés pour transférer les transgènes. Afin de créer une protéine fonctionnellement plus courte, les chercheurs ont créé des microtransgènes de dystrophine qui préservent l'information génétique essentielle. – En savoir plus : Le gène de la dystrophine : fonctions, troubles et avancées thérapeutiques
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Mécanisme de la microdystrophine
La mutation du gène de la dystrophine responsable de la dystrophie musculaire de Duchenne entraîne une synthèse protéique fonctionnelle de la dystrophine réduite, voire inexistante. L'un des traitements possibles de la maladie de Duchenne consiste à mettre à disposition des cellules musculaires une copie fonctionnelle du gène de la dystrophine afin qu'elles puissent commencer à la produire. C'est le principe qui sous-tend l'utilisation d'un produit de thérapie génique pour remplacer les cellules.
Il est possible de déclencher la production de la protéine manquante en introduisant un transgène, qui est une instruction ADN permettant à l'organisme de fabriquer une protéine. Les personnes atteintes de la maladie de Duchenne présentant une grande variété de variantes génétiques devraient pouvoir recourir à la thérapie génique par micro-dystrophine, car celle-ci remplace le gène plutôt que de corriger une anomalie génétique.
Transgènes de micro-dystrophine
Le fait que le vecteur, ou transporteur, nécessaire à l'introduction du transgène dans les cellules soit trop petit pour contenir le gène complet de la dystrophine, nécessaire à la production d'une protéine dystrophine complète, constitue un obstacle majeur aux techniques actuelles de remplacement génique. C'est pourquoi les chercheurs ont développé des microtransgènes de dystrophine. Ces microtransgènes incitent les cellules à produire une forme tronquée mais fonctionnelle de la protéine.
Microdystrophine dans la dystrophie musculaire de Becker
Les protéines dystrophines fonctionnelles, mais tronquées, observées chez certains patients atteints de dystrophie musculaire de Becker ont inspiré l'invention de ces microdystrophines. Il est difficile de comparer les personnes atteintes de la maladie de Duchenne recevant un remplacement génique par une microdystrophine à celles atteintes de la maladie de Becker, même si ces microdystrophines sont similaires aux protéines produites par certaines personnes atteintes de la maladie de Becker. En effet, ces personnes produisent ces protéines dans toutes leurs cellules musculaires depuis leur naissance. Les personnes atteintes de la maladie de Becker sont peu susceptibles de bénéficier d'une thérapie génique par microdystrophine, car elles produisent normalement une minuscule dystrophine semi-fonctionnelle. – En savoir plus : Quelles sont les différences entre DMD et BMD ?
Les défis de la microdystrophine
Le raccourcissement de la protéine pose de nouvelles difficultés. Par exemple, ces microdystrophines nécessitent l'exclusion de nombreux exons, composants du gène de la dystrophine. L'une des nombreuses fonctions vitales de la protéine dystrophine dans l'organisme est de stabiliser la membrane des cellules musculaires. Les interactions entre la protéine dystrophine et plusieurs autres protéines bénéfiques présentes sur la membrane des cellules musculaires stabilisent cette dernière.
Certaines sections du gène de la dystrophine interagissant avec d'autres protéines finiront par être absentes d'un transgène de micro-dystrophine, malgré les efforts des chercheurs pour sélectionner judicieusement les fragments inclus. Disposer d'une protéine de micro-dystrophine ne sera donc pas aussi bénéfique que la protéine complète, mais cela restera probablement préférable à l'absence totale de dystrophine.
Réponses inconnues sur la microdystrophine
La durée pendant laquelle les cellules musculaires continueront à produire la microdystrophine, ou l'endurance du transgénique, est une autre inconnue du remplacement du gène de la microdystrophine. L'ADN d'un individu n'intègre pas le transgène.
Des recherches sur les animaux ont été menées, mais pour déterminer combien de temps le transgène reste dans les cellules, nous devons évaluer son endurance au fil du temps chez l’homme.
Plusieurs facteurs peuvent affecter la durabilité. La dilution, par exemple, peut entraîner une perte de transgène. En vieillissant, le corps d'une personne gagne davantage de muscle que dans sa jeunesse. Le transgène ou la protéine micro-dystrophine peut être absent des cellules musculaires nouvellement formées, ce qui pourrait les amener à se comporter comme un muscle dystrophique normal.
Les lésions musculaires pourraient constituer une autre contrainte à la durabilité. Les cellules porteuses d'un transgène de microdystrophine peuvent être perdues suite à une activité physique sollicitant ou endommageant les muscles. La compréhension de la durabilité et la détermination de la nécessité d'un nouveau dosage dépendront du suivi des patients ayant subi une substitution du gène de la microdystrophine.
Le problème d'atteindre toutes les cellules
Il est également crucial de rappeler que la microdystrophine ne serait produite que par des cellules musculaires vivantes porteuses du transgène. Cela implique que le transgène de microdystrophine n'aidera pas les tissus musculaires remplacés par de la fibrose ou de la graisse. Le moment idéal pour administrer cette technique de remplacement génique spécifique sera déterminé à mesure que de plus en plus de patients, à différents stades de la maladie, seront exposés à la thérapie génique par microdystophine.
Relation entre la microdystrophine et la CK, l'AST et l'ALT
La thérapie génique par micro-dystrophine réduit-elle la CK, l’AST et l’ALT à des niveaux normaux ? Les résultats de l'essai randomisé de phase 3 EMBARK sur le delandistrogene moxeparvovec (Elevidys) ont révélé que les taux de CK, d'ALT et d'AST n'avaient pas diminué jusqu'à atteindre les valeurs normales acceptées. – En savoir plus : Essai randomisé de phase 3 EMBARK
