Qu'est-ce que Duvyzat (Givinostat) ?

Pour les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), les adultes et les enfants de six ans et plus, les États-Unis ont approuvé le traitement oral duvyzat (givinostat). Il a été créé par Italfarmaco dans le but de réduire l'inflammation et l'atrophie musculaire des patients atteints de DMD, ralentissant ainsi la progression de la maladie. [En savoir plus: Qu'est-ce que la dystrophie musculaire de Duchenne ?]

Un autre type de dystrophie musculaire, la dystrophie musculaire de Becker (DMB), est également traité à l'aide de petites molécules. Des essais cliniques de phase 2 ont été réalisés sur ce médicament.

Duvyzat fonctionne-t-il dans DMD et BMD ?

La protéine dystrophine relie la structure intracellulaire du squelette de la cellule musculaire à des molécules extérieures à la cellule. Cela augmente la force de la cellule musculaire. Le gène DMD fournit des instructions pour la production de dystrophine. L'interruption des instructions dans le gène arrête complètement la production de dystrophine ou permet sa production en petites quantités. Si la production de dystrophine s'arrête, on parle de DMD. Si une certaine production continue, une maladie génétique appelée BMD apparaît.

Si la production de dystrophine est insuffisante, les muscles des personnes atteintes de cette maladie deviennent plus susceptibles d’être endommagés, ce qui provoque la perte progressive de masse et de force musculaire qui caractérise chaque type de maladie.

Duvyzat est le premier médicament anti-inflammatoire non stéroïdien approuvé pour traiter les patients atteints de toutes les variantes génétiques de la DMD. Il s’agit d’un inhibiteur de l’histone désacétylase (HDAC) qui agit en ciblant les processus pathogènes pour réduire l’inflammation et la fonte musculaire.

Duvyzat est une petite molécule conçue pour bloquer les enzymes histone désacétylases (HDAC) qui jouent un rôle dans l'arrêt de l'activité génétique.

Le blocage des enzymes HDAC peut activer un gène qui code pour une protéine appelée follistatine. La follistatine aide à développer la masse musculaire en neutralisant les effets de la myostatine, une protéine qui provoque la formation de tissu cicatriciel dans les muscles et empêche leur croissance et leur réparation.

Le traitement par Duvyzat devrait atténuer la perte musculaire et l’inflammation dans la DMD, ralentissant ainsi la progression de la maladie.

Qui peut utiliser Duvyzat ?

Le Duvyzat a été approuvé par la FDA (United States Department of Health and Human Services, Bureau of Food, Dietary Supplements, Drugs, Biological Medical Products, Blood Products, Medical Devices, Radiating Devices, Veterinary Devices, and Cosmetics) en mars 2024. Il peut être utilisé pour traiter les adultes et les enfants de 6 ans et plus atteints de DMD. Il devrait également être approuvé en Europe, où le médicament a obtenu le statut de médicament orphelin, pour être utilisé comme traitement de la maladie de Duchenne. [Source: La FDA]

Qui ne devrait pas utiliser Duvyzat ?

Selon les informations de prescription publiées par Duvyzat, rien n'indique qu'il ne faut pas l'utiliser. Il est seulement souligné que le traitement ne doit pas être commencé si le patient atteint de DMD a moins de 150 000 plaquettes par microlitre de sang. La principale raison en est que Duvyzat peut provoquer une thrombocytopénie ou une diminution du nombre de plaquettes dans le sang. Les plaquettes dans le corps aident le sang à coaguler, et un nombre trop faible de plaquettes peut augmenter le risque de saignement ou d'ecchymose.

De plus, les patients présentant un risque élevé d’arythmies ventriculaires ou de battements cardiaques irréguliers doivent éviter le traitement par Duvyzat.

Comment le Duvyzat est-il administré ?

Duvyzat est disponible sous forme de suspension buvable qui doit être prise par voie orale deux fois par jour avec de la nourriture. La dose est déterminée en fonction du poids corporel ; les personnes pesant de 10 kg à moins de 20 kg (22 livres à moins de 44 livres) doivent prendre la dose la plus faible de 22,2 mg (2,5 ml) deux fois par jour. La dose maximale pour les personnes pesant 60 kg (132 livres) ou plus est de 53,2 mg (6 ml) deux fois par jour.

La suspension buvable est présentée dans un flacon contenant 140 ml d'un liquide blanc à blanc cassé ou légèrement rosé au goût de pêche et 8,86 mg/ml de suspension. Retournez le flacon à 180 degrés et agitez la suspension buvable pendant au moins 30 secondes avant utilisation. Il est nécessaire de mesurer le volume spécifié.

Il peut être nécessaire de diminuer la dose si un patient :

a plus de 300 mg de triglycérides (un type de gras) par décilitre de sang lors de deux tests effectués à une semaine d'intervalle à jeun, ce qui devrait entraîner une diminution des taux de triglycérides. a moins de 150 000 plaquettes par microlitre de sang lors de deux tests effectués à une semaine d'intervalle. développe une diarrhée modérée ou sévère.

En fonction du poids corporel du patient, il peut être nécessaire de réduire encore la dose si les effets secondaires persistent après l'ajustement. Après le deuxième ajustement, le traitement par Duvyzat doit être arrêté si des effets secondaires persistent.

Duvyzat dans les études expérimentales

Sur la base des résultats d’une étude clinique de phase 3 évaluant la sécurité et l’efficacité du duvyzat chez les garçons marchant atteints de DMD, le médicament a été approuvé.

Essais cliniques sur la DMD

La pharmacocinétique du traitement (ou la manière dont il pénètre, se déplace et sort de l'organisme) ainsi que sa sécurité et sa tolérance ont été initialement évaluées dans le cadre d'un essai clinique ouvert de phase 1/2 en deux parties (NCT01761292). Vingt jeunes garçons atteints de DMD, âgés de 7 à 10 ans, ont été inclus dans l'étude, qui a également évalué les effets du Duvyzat sur le tissu musculaire. Chaque garçon ayant participé à l'étude prenait des corticostéroïdes à une dose constante.

Les fibres musculaires des garçons avaient augmenté en moyenne de 78% et occupaient 29% d'espace supplémentaire dans le tissu musculaire après avoir pris Duvyzat pendant un an ou plus. On a également observé une diminution du tissu cicatriciel et de la graisse. Bien que le Duvyzat n’ait pas montré d’amélioration de la fonction musculaire, les chercheurs ont souligné que cela pourrait être dû au fait que les données de l’étude étaient insuffisantes pour tirer des conclusions définitives. Le seul effet indésirable limitant la dose du duvyzat était une diminution du nombre de plaquettes, qui était sans danger et bien tolérée.

Ensuite, chez 179 garçons âgés de 6 à 17 ans capables de marcher et atteints de DMD, un essai clinique pivot de phase 3 appelé EPIDYS (NCT02851797) a évalué l'innocuité et l'efficacité du Duvyzat par rapport à un placebo. Pendant au moins six mois, tous les garçons ont reçu des corticostéroïdes, tels qu'Emflaza (déflazacort), à une dose constante. Selon le poids de l'enfant, les participants ont été randomisés pour recevoir soit le placebo (10 mg/mL) soit le Duvyzat (10 mg/mL) deux fois par jour pendant une durée de 18 mois ou 1,5 an.

Par rapport à la valeur de référence (le début de l’essai clinique), le duvyzat a montré qu’il ralentissait la détérioration de la fonction musculaire. Lorsque les garçons recevaient du Duvyzat au lieu d’un placebo, il leur fallait en moyenne 1,78 seconde de moins pour monter quatre marches. Un temps plus rapide équivaut à un meilleur résultat dans ce test de montée de quatre marches.

Au cours d'une période de suivi de dix-huit mois, Duvyzat a également empêché une baisse du score d'évaluation ambulatoire North Star, un test de fonction motrice où un score plus élevé indique de meilleures performances. Ceux qui ont utilisé Duvyzat ont obtenu un score moyen de 1,91 point supérieur à ceux qui ont pris un placebo.

De plus, les garçons ayant utilisé Duvyzat n’ont pas développé autant de graisse musculaire que les garçons du groupe placebo. Par exemple, dans un muscle de la cuisse, le pourcentage de tissu adipeux a augmenté de 7,6% chez les garçons ayant pris Duvyzat et de 10,6% chez ceux ayant reçu un placebo, soit une différence de 3%.

Les effets indésirables les plus fréquents associés au Duvyzat étaient la thrombocytopénie, la diarrhée, les douleurs abdominales et l'élévation des taux de triglycérides dans le sang. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients ont présenté des effets indésirables légers à modérés ; trois garçons ont arrêté de prendre le Duvyzat en raison de l'un de ces effets secondaires.

Recherche médicale en cours

Les garçons ont été encouragés à poursuivre une étude d'extension en cours (NCT03373968) après avoir terminé l'essai clinique de 18 mois. Chaque participant à cette phase continuera à recevoir Duvyzat à la même dose initiale que celle qu'il avait reçue pendant l'essai clinique EPIDYS. Un an environ sera consacré au suivi des effets secondaires.

ULYSSES (NCT05933057), un autre essai clinique de phase 3, évaluera le traitement chez les garçons qui ont perdu la capacité de marcher. Jusqu'à 138 garçons atteints de DMD non ambulatoires et âgés de 9 à 17 ans seront inscrits à ULYSSES. L'essai devrait durer jusqu'en 2028 et devrait se dérouler dans plusieurs sites cliniques en Europe et au Canada.

Le Duvyzat sera comparé à un placebo, comme dans EPIDYS, et les patients recevront une dose constante de corticostéroïdes. Une modification du score total Performance of Upper Limb 2.0, un test utilisé pour évaluer la fonction des membres supérieurs, est la principale mesure de résultat dans ULYSSES. Des évaluations seront également réalisées sur les effets indésirables, les signes vitaux et la fonction pulmonaire.

Essai clinique BMD

De plus, d'autres essais cliniques sur le givinostat sont prévus à Becker, dans le Maryland. 51 hommes atteints de DMO ont participé à un essai clinique de phase 2 (NCT03238235), qui s'est terminé en 2021 et a évalué l'innocuité, la tolérance et l'efficacité du givinostat par rapport à un placebo. Les volontaires, âgés de 18 à 65 ans, pouvaient marcher de 200 à 450 mètres en six minutes, soit de 219 à 492 yards. Chacun a reçu du givinostat ou un placebo deux fois par jour pendant une durée de 12 mois, ou d'un an, au hasard.

Le givinostat a stoppé l'accumulation de tissu adipeux dans les muscles, même si l'objectif principal de l'essai clinique, à savoir réduire les cicatrices après 12 mois par rapport au placebo, n'a pas été atteint. Il a également stoppé la perte de tissu musculaire.

Réactions indésirables fréquentes au Duvyzat

Les personnes atteintes de DMD qui prennent du Duvyzat ressentent le plus souvent les effets négatifs suivants :

• diarrhée
• douleur abdominale
• thrombocytopénie ou diminution du nombre de plaquettes dans le sang
• nausée
• vomissement
• taux élevés de triglycérides dans le sang
• fièvre.

Thrombocytopénie

Le duvyzat peut provoquer une myélosuppression liée à la dose, qui se produit lorsque la moelle osseuse devient moins active et génère moins de cellules sanguines. Une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie peuvent en résulter. L'anémie est définie comme une insuffisance d'hémoglobine ou de globules rouges pour fournir de l'oxygène aux tissus de l'organisme, tandis que la neutropénie est définie comme une insuffisance de neutrophiles ou de globules blancs.

Pendant les deux premiers mois de traitement, les numérations sanguines doivent être contrôlées toutes les deux semaines. Ensuite, elles doivent être contrôlées une fois par mois pendant les trois premiers mois, puis tous les trois mois par la suite. En cas de thrombopénie, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de Duvyzat ou d'arrêter le traitement.

Des saignements excessifs dus à des coupures, des ecchymoses faciles, du sang dans les urines ou les selles et des pétéchies (petites taches rouges ou violettes sur la peau) sont autant de signes de thrombocytopénie. Il est important de consulter un médecin si l'un de ces symptômes est observé.

Les triglycérides augmentent

Le taux de triglycérides dans le sang peut augmenter en raison du duvyzat, augmentant ainsi le risque de maladie cardiaque et d'accident vasculaire cérébral. Les taux de triglycérides doivent être surveillés après un, trois et six mois de traitement par Duvyzat, puis tous les six mois par la suite. Il peut être nécessaire de prendre des triglycérides à une dose plus élevée ou d'arrêter complètement le traitement s'ils dépassent 300 mg par décilitre de sang.

Problèmes digestifs

Le Duvyzat peut provoquer une diarrhée et des vomissements. Les patients doivent rester hydratés et noter la fréquence et l'intensité de leurs symptômes s'ils surviennent. Si les médicaments antidiarrhéiques ou antiémétiques (contre les vomissements et les nausées) ne sont pas efficaces pour traiter ces effets indésirables, il peut être nécessaire de modifier la posologie du Duvyzat ou d'interrompre le traitement.

Problèmes cardiaques

L'intervalle QTc corrigé, qui est une mesure de l'activité électrique du cœur par électrocardiogramme (ECG), peut être prolongé par duvyzat. Le temps de récupération du muscle cardiaque entre les contractions est représenté par cette mesure. Un intervalle QTc prolongé soulève la possibilité qu'un rythme cardiaque irrégulier provenant des ventricules soit la cause de la période de rechargement du cœur plus longue que d'habitude.

Avant de commencer le traitement Duvyzat, les patients souffrant d’une maladie cardiaque sous-jacente ou ceux qui prennent des médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QT doivent subir un ECG. Les patients atteints d’un syndrome du QT long congénital, d’une maladie coronarienne ou d’un trouble électrolytique (qui survient lorsque les taux de minéraux spécifiques dans le sang augmentent ou diminuent trop) ne doivent pas recevoir de traitement car ils présentent un risque plus élevé de développer des arythmies ventriculaires. Le traitement doit également être évité par toute personne prenant d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.

Les patients doivent prévenir leur médecin en cas d'évanouissement, de sensation de tête légère ou de perte de connaissance. Si l'intervalle QTc est supérieur à 500 millisecondes (ms) ou si la différence par rapport à la valeur initiale est supérieure à 60 ms, le traitement par Duvyzat doit être interrompu.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Les hommes et les garçons sont le plus souvent touchés par la DMD. Par conséquent, les informations disponibles sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du Duvyzat chez les femmes enceintes ou allaitantes. D'autre part, des recherches sur des rates et des lapines enceintes ont révélé que le traitement au Duvyzat entraînait une diminution du poids du fœtus, une augmentation du taux de mortinatalité et des anomalies neurocomportementales chez la progéniture. On ne sait pas si le Duvyzat est sans danger pour un enfant allaité ou s'il passe dans le lait maternel.