Was ist Duvyzat (Givinostat)?

Für Personen mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), Erwachsene und Kinder ab sechs Jahren, haben die USA das orale Medikament Duvyzat (Givinostat) zugelassen. Es wurde von Italfarmaco mit der Absicht entwickelt, Entzündungen und Muskelschwund bei DMD-Patienten zu reduzieren und so letztlich das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. [Mehr lesen: Was ist Muskeldystrophie Duchenne?]

Eine andere Art von Muskeldystrophie, die sogenannte Becker-Muskeldystrophie (BMD), wird ebenfalls mit kleinen Molekülen behandelt. Es wurden Tests der Phase 2 dazu durchgeführt.

Wirkt Duvyzat bei DMD und BMD?

Das Dystrophin-Protein verbindet die intrazelluläre Skelettstruktur in der Muskelzelle mit Molekülen außerhalb der Zelle. Dadurch wird die Stärke der Muskelzelle erhöht. Das DMD-Gen liefert Anweisungen für die Dystrophin-Produktion. Die Unterbrechung der Anweisungen im Gen stoppt die Dystrophin-Produktion entweder vollständig oder ermöglicht die Produktion in geringen Mengen. Wenn die Dystrophin-Produktion stoppt, nennt man dies DMD. Wenn ein Teil der Produktion weitergeht, tritt die genetische Krankheit BMD auf.

Bei unzureichender Dystrophin-Produktion werden die Muskeln der Betroffenen anfälliger für Schäden, was zu dem für diese Krankheit typischen allmählichen Verlust an Muskelmasse und -kraft führt.

Duvyzat ist das erste nichtsteroidale entzündungshemmende Medikament, das zur Behandlung von Patienten mit allen genetischen Varianten von DMD zugelassen ist. Es handelt sich dabei um einen Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmer, der durch gezielte Bekämpfung pathogener Prozesse Entzündungen und Muskelschwund reduziert.

Duvyzat ist ein kleines Molekül, das Histon-Deacetylase-Enzyme (HDAC) blockiert, die bei der Unterbrechung der Genaktivität eine Rolle spielen.

Durch die Blockierung von HDAC-Enzymen kann ein Gen aktiviert werden, das für ein Protein namens Follistatin kodiert. Follistatin hilft beim Muskelaufbau, indem es die Wirkung von Myostatin neutralisiert, einem Protein, das die Bildung von Narbengewebe in den Muskeln verursacht und deren Wachstum und Reparatur verhindert.

Die Behandlung mit Duvyzat soll den Muskelschwund und die Entzündungen bei DMD lindern und so das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen.

Wer kann Duvyzat verwenden?

Duvyzat wurde im März 2024 von der FDA (United States Department of Health and Human Services, Bureau of Food, Dietary Supplements, Drugs, Biological Medical Products, Blood Products, Medical Devices, Radiating Devices, Veterinary Devices and Cosmetics) zugelassen. Es kann zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren mit DMD eingesetzt werden. Es wird auch erwartet, dass es in Europa, wo dem Medikament der Status eines Orphan-Arzneimittels zuerkannt wurde, zur Behandlung von Duchenne zugelassen wird. [Quelle: FDA]

Wer sollte Duvyzat nicht verwenden?

Laut der von Duvyzat veröffentlichten Verschreibungsinformation gibt es keinen Hinweis darauf, dass es nicht angewendet werden sollte. Es wird lediglich betont, dass die Behandlung nicht begonnen werden sollte, wenn der DMD-Patient weniger als 150.000 Blutplättchen pro Mikroliter Blut hat. Der Hauptgrund dafür ist, dass Duvyzat eine Thrombozytopenie oder eine Verringerung der Anzahl der Blutplättchen im Blut verursachen kann. Blutplättchen im Körper helfen dem Blut bei der Gerinnung, und zu wenige Blutplättchen können das Risiko von Blutungen oder Blutergüssen erhöhen.

Darüber hinaus sollten Patienten mit einem hohen Risiko für ventrikuläre Arrhythmien oder unregelmäßigen Herzschlag die Behandlung mit Duvyzat vermeiden.

Wie wird Duvyzat verabreicht?

Duvyzat ist als orale Suspension erhältlich, die zweimal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden sollte. Die Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht; Personen mit einem Gewicht von 10 kg bis weniger als 20 kg (22 Pfund bis weniger als 44 Pfund) sollten die niedrigste Dosis von 22,2 mg (2,5 ml) zweimal täglich einnehmen. Die Höchstdosis für Personen mit einem Gewicht von 60 kg (132 Pfund) oder mehr beträgt 53,2 mg (6 ml) zweimal täglich.

Die orale Suspension wird in einer Flasche mit 140 ml einer weißen bis cremefarbenen oder leicht rosa Flüssigkeit mit Pfirsichgeschmack und 8,86 mg/ml Suspension geliefert. Drehen Sie die Flasche um 180 Grad und schütteln Sie die orale Suspension vor der Anwendung mindestens 30 Sekunden lang. Es ist notwendig, das angegebene Volumen abzumessen.

Eine Verringerung der Dosierung kann erforderlich sein, wenn ein Patient:

hat in zwei Tests im Abstand von einer Woche im nüchternen Zustand mehr als 300 mg Triglyceride (eine Art Fett) pro Deziliter Blut, was zu einer Senkung des Triglyceridspiegels führen sollte. hat in zwei Tests im Abstand von einer Woche weniger als 150.000 Blutplättchen pro Mikroliter Blut. entwickelt mittelschweren oder schweren Durchfall.

Abhängig vom Körpergewicht des Patienten muss die Dosis möglicherweise weiter gesenkt werden, wenn die Nebenwirkungen nach der Anpassung anhalten. Nach der zweiten Anpassung sollte die Duvyzat-Medikation abgesetzt werden, wenn weiterhin Nebenwirkungen auftreten.

Duvyzat in experimentellen Studien

Aufgrund der Ergebnisse einer klinischen Studie der Phase 3, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Duvyzat bei gehfähigen Jungen mit DMD untersucht wurde, wurde das Medikament zugelassen.

Klinische Studien zu DMD

Die Pharmakokinetik der Therapie – also wie sie in den Körper eindringt, sich durch ihn bewegt und ihn wieder verlässt – sowie ihre Sicherheit und Verträglichkeit wurden zunächst in einer offenen, zweiteiligen klinischen Studie der Phase 1/2 (NCT01761292) untersucht. Zwanzig junge Jungen mit DMD im Alter von 7 bis 10 Jahren wurden in die Studie aufgenommen, in der auch die Auswirkungen von Duvyzat auf das Muskelgewebe untersucht wurden. Jeder der an der Studie teilnehmenden Jungen nahm Kortikosteroide in gleichbleibender Dosierung ein.

Die Muskelfasern der Jungen hatten sich nach der Einnahme von Duvyzat über ein Jahr oder länger um durchschnittlich 781 TP3T vergrößert und nahmen 291 TP3T mehr Platz im Muskelgewebe ein. Es wurde auch weniger Narbengewebe und Fett festgestellt. Obwohl Duvyzat die Muskelfunktion nicht verbessern konnte, wiesen die Forscher darauf hin, dass dies daran liegen könnte, dass die Studiendaten nicht ausreichten, um sichere Schlussfolgerungen zu ziehen. Die einzige dosislimitierende Nebenwirkung von Duvyzat war eine Abnahme der Thrombozytenzahl, die jedoch sicher und gut verträglich war.

Anschließend wurde in einer entscheidenden klinischen Phase-3-Studie namens EPIDYS (NCT02851797) an 179 gehfähigen Jungen mit DMD im Alter von 6 bis 17 Jahren die Sicherheit und Wirksamkeit von Duvyzat im Vergleich zu einem Placebo untersucht. Mindestens sechs Monate lang wurden allen Jungen Kortikosteroide wie Emflaza (Deflazacort) in gleichbleibender Dosierung verabreicht. Je nach Gewicht des Kindes erhielten die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip entweder zweimal täglich das Placebo (10 mg/ml) oder Duvyzat (10 mg/ml) über einen Zeitraum von 18 Monaten oder 1,5 Jahren.

Im Vergleich zum Ausgangswert – dem Beginn der klinischen Studie – zeigte sich, dass Duvyzat den Abbau der Muskelfunktion verlangsamte. Wenn Jungen Duvyzat statt eines Placebos erhielten, brauchten sie im Durchschnitt 1,78 Sekunden weniger, um vier Stufen zu erklimmen. Eine schnellere Zeit bedeutet ein besseres Ergebnis bei diesem Vier-Stufen-Steigtest.

Während einer Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten verhinderte Duvyzat auch einen Rückgang des North Star Ambulatory Assessment-Scores, einem Motoriktest, bei dem ein höherer Score eine bessere Leistung anzeigt. Die Teilnehmer, die Duvyzat einnahmen, erzielten im Durchschnitt 1,91 Punkte mehr als die Teilnehmer, die ein Placebo einnahmen.

Darüber hinaus entwickelten Jungen, die Duvyzat einnahmen, nicht so viel Muskelfett wie Jungen in der Placebogruppe. Beispielsweise wuchs der Anteil des Fettgewebes im Oberschenkelmuskel bei Männern, die Duvyzat einnahmen, um 7,61 TP3T und bei denen, die ein Placebo erhielten, um 10,61 TP3T, also ein Unterschied von 31 TP3T.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Duvyzat waren Thrombozytopenie, Durchfall, Bauchschmerzen und erhöhte Triglyceridwerte im Blut. 95 Prozent der Patienten hatten leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen; drei Jungen brachen die Einnahme von Duvyzat aufgrund einer dieser Nebenwirkungen ab.

Laufende medizinische Forschung

Jungen wurden ermutigt, nach Abschluss der 18-monatigen klinischen Studie an einer laufenden Anschlussstudie (NCT03373968) teilzunehmen. Jeder Teilnehmer dieser Phase erhält weiterhin Duvyzat in derselben Anfangsdosis wie während der klinischen Studie EPIDYS. Etwa ein Jahr lang werden etwaige Nebenwirkungen beobachtet.

ULYSSES (NCT05933057), eine weitere klinische Studie der Phase 3, wird die Behandlung bei Jungen untersuchen, die ihre Gehfähigkeit verloren haben. Bis zu 138 Jungen mit DMD, die nicht mehr gehfähig sind und zwischen 9 und 17 Jahre alt sind, werden an ULYSSES teilnehmen. Die Studie soll bis 2028 dauern und voraussichtlich an mehreren klinischen Standorten in Europa und Kanada durchgeführt werden.

Duvyzat wird wie bei EPIDYS mit einem Placebo verglichen, und die Patienten erhalten eine gleichbleibende Kortikosteroiddosis. Eine Veränderung des Performance of Upper Limb 2.0-Gesamtscores, ein Test zur Beurteilung der Funktion der oberen Extremitäten, ist das wichtigste Ergebnismaß bei ULYSSES. Auch Nebenwirkungen, Vitalfunktionen und Lungenfunktion werden beurteilt.

Klinische BMD-Studie

Darüber hinaus sind in Becker, MD, weitere klinische Studien für Givinostat geplant. 51 Männer mit Knochenmineraldichte nahmen an einer klinischen Studie der Phase 2 (NCT03238235) teil, die 2021 abgeschlossen wurde und die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Givinostat im Vergleich zu einem Placebo untersuchte. Die Freiwilligen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren konnten in sechs Minuten 200 bis 450 Meter oder 219 bis 492 Yards gehen. Jeder erhielt nach dem Zufallsprinzip zweimal täglich über einen Zeitraum von 12 Monaten oder einem Jahr Givinostat oder ein Placebo.

Givinostat stoppte die Ansammlung von Fettgewebe in den Muskeln, auch wenn das Hauptziel der klinischen Studie, nämlich die Verringerung der Narbenbildung nach 12 Monaten im Vergleich zum Placebo, nicht erreicht wurde. Es stoppte auch den Verlust von Muskelgewebe.

Häufige Nebenwirkungen von Duvyzat

Bei Patienten mit DMD, die Duvyzat einnehmen, treten am häufigsten die folgenden Nebenwirkungen auf:

• Durchfall
• Bauchschmerzen
• Thrombozytopenie oder verringerte Anzahl von Blutplättchen im Blut
• Brechreiz
• Erbrechen
• hoher Triglyceridspiegel im Blut
• Fieber.

Thrombozytopenie

Eine dosisabhängige Myelosuppression, die auftritt, wenn das Knochenmark weniger aktiv wird und weniger Blutzellen produziert, kann durch Duvyzat verursacht werden. Daraus können Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie resultieren. Anämie ist definiert als unzureichendes Hämoglobin oder unzureichende rote Blutkörperchen, um das Körpergewebe mit Sauerstoff zu versorgen, während Neutropenie definiert ist als unzureichende Neutrophile oder weiße Blutkörperchen.

Während der ersten zwei Monate der Behandlung sollten die Blutwerte alle zwei Wochen kontrolliert werden. Danach sollten sie während der ersten drei Monate monatlich und danach alle drei Monate kontrolliert werden. Sollte eine Thrombozytopenie auftreten, kann eine Anpassung der Duvyzat-Dosis oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein.

Übermäßige Blutungen aus Schnittwunden, leichte Blutergüsse, Blut im Urin oder Kot und Petechien – kleine rote oder violette Flecken auf der Haut – sind alles Anzeichen einer Thrombozytopenie. Wenn eines dieser Symptome auftritt, ist es wichtig, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen.

Triglyceride steigen

Durch Duvyzat kann der Triglyceridspiegel im Blut ansteigen, was das Risiko von Herzerkrankungen und Schlaganfällen erhöht. Der Triglyceridspiegel sollte nach einem, drei und sechs Monaten der Behandlung mit Duvyzat und danach alle sechs Monate überwacht werden. Wenn der Triglyceridspiegel über 300 mg pro Deziliter Blut steigt, muss er möglicherweise in einer höheren Dosis eingenommen oder die Behandlung ganz abgebrochen werden.

Verdauungsprobleme

Duvyzat kann Durchfall und Erbrechen verursachen. Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen und die Häufigkeit und Intensität ihrer Symptome notieren, wenn diese auftreten. Wenn Medikamente gegen Durchfall oder Erbrechen (gegen Übelkeit und Erbrechen) bei der Behandlung dieser Nebenwirkungen nicht wirksam sind, muss die Dosierung von Duvyzat möglicherweise geändert oder die Behandlung abgebrochen werden.

Herzprobleme

Das korrigierte QT-Intervall (QTc), das ein Elektrokardiogramm (EKG) zur Messung der elektrischen Aktivität des Herzens ist, kann durch Duvyzat verlängert werden. Die Erholungszeit des Herzmuskels zwischen den Kontraktionen wird durch diese Messung dargestellt. Ein verlängertes QTc-Intervall lässt die Möglichkeit aufkommen, dass ein unregelmäßiger Herzrhythmus, der von den Ventrikeln ausgeht, die Ursache für die länger als übliche Aufladezeit des Herzens ist.

Vor Beginn der Behandlung mit Duvyzat sollten Patienten mit einer Herzerkrankung oder solche, die Medikamente einnehmen, die eine QT-Verlängerung verursachen können, ein EKG durchführen lassen. Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, koronarer Herzkrankheit oder Elektrolytstörungen – die auftreten, wenn der Gehalt bestimmter Mineralien im Blut zu hoch oder zu niedrig wird – sollten keine Behandlung erhalten, da bei ihnen ein höheres Risiko für die Entwicklung von ventrikulären Arrhythmien besteht. Auch alle, die andere Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, sollten die Behandlung vermeiden.

Patienten sollten ihren Arzt informieren, wenn sie ohnmächtig werden, sich schwindlig fühlen oder das Bewusstsein verlieren. Wenn das QTc-Intervall mehr als 500 Millisekunden (ms) beträgt oder die Differenz zum Ausgangswert mehr als 60 ms beträgt, sollte die Behandlung mit Duvyzat abgebrochen werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Am häufigsten sind Jungen und Männer von DMD betroffen. Daher liegen nicht genügend Informationen vor, um die Anwendung von Duvyzat bei werdenden oder stillenden Müttern zu empfehlen. Andererseits ergaben Untersuchungen an trächtigen Ratten und Kaninchen, dass die Duvyzat-Therapie zu einem verringerten fetalen Gewicht, einer erhöhten Totgeburtenrate und neurologischen Verhaltensstörungen bei den Nachkommen führte. Es ist nicht bekannt, ob Duvyzat für ein gestilltes Kind sicher ist oder ob es in die Muttermilch übergeht.