Stitch RNA（StitchR）方法可以加速开发可有效治疗杜氏肌营养不良症的新药。
丢失制造肌肉正常工作所需的某些大蛋白的 DNA 密码会导致肌肉虚弱和萎缩。基因治疗试图将这种密码重新放入肌肉中，但由于 DNA 密码太长，这可能很难。研究人员已经找到了一种发送密码的新方法。现在它将以片段的形式发送，然后在肌肉细胞内组装起来。这可能会带来新的基因治疗方法，帮助那些肌肉流失或虚弱的人。
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基因治疗中的 DNA 长度问题
基因疗法已被用于治疗多种导致肌肉萎缩和变弱的疾病，但仍在进行更多工作以使其更好地发挥作用。这可能很难，因为肌肉细胞所需的一些蛋白质非常大。基因的 DNA 代码告诉身体如何制造蛋白质。该代码的长度由称为碱基的化学块来测量。
对于较大的蛋白质，DNA 碱基代码需要更长。肌营养不良蛋白的编码序列长度超过 10,000 个碱基，而杜氏肌营养不良症患者体内缺少这种蛋白。大多数基因的编码序列长度只有 1,000 个碱基。例如，如果您体内的肌营养不良蛋白不足，您就会患上肢带型肌营养不良症和其他一些类型的肌营养不良症。组成其代码的碱基链长度超过 6,000 个。
使用病毒空壳的挑战
研究人员发现，利用病毒的空壳是将编码序列引入人体细胞的最有效方法。这些壳被称为衣壳，病毒利用它们包裹遗传物质并将其运送到邻近细胞进行感染。相反，它们可以用于提供基因治疗，因为它们可以在实验室中人工生产，而无需危险的病毒编码。目前，腺相关病毒（AAV）的衣壳是基因治疗最有效的。AAV 擅长在不刺激免疫系统的情况下接触大量细胞。
然而，AAV 衣壳无法在物理上容纳抗肌萎缩蛋白和肌萎缩蛋白的编码序列。它只能容纳病毒自身遗传密码长度的序列，该密码长度不到 5,000 个碱基，宽度仅为 26 纳米（一千个碱基仅能容纳一根人类头发）。
核酶可能是解决方案
最近的一项研究采用一种新方法规避了这个问题。过去几十年来，人们发现并研究了一类被称为核酶的分子。核酶是具有分裂能力的 RNA 序列。核酶是用于生成蛋白质的 DNA 拷贝。它们通过在刚切开的末端留下特定的化学标记来实现这一点。根据纽约和马萨诸塞州的一项研究，细胞中的某些蛋白质可能会识别此类标记并将末端缝合在一起。他们认为，这可以用来结合两个不同的 RNA 分子的末端，就像基因治疗的两个组成部分一样。 对于 Stitch RNA，他们将该方法称为 StitchR。
科学家们创建了两个 RNA 分子来测试 StitchR：一个分子带有 dysferlin 编码序列的起始部分，后面跟着第二个核酶；另一个分子带有一个核酶，后面跟着 dysferlin 编码序列的剩余部分。为了在小鼠模型中诱发肢带肌肉退化，他们将一些 AAV 衣壳装载一个分子，将其他 AAV 衣壳装载另一个分子。
什么是Stitch RNA？它如何工作？
核酶一旦进入小鼠肌肉细胞就会被激活并裂解相应的分子。 通过识别切口留下的痕迹，细胞的修复过程将两部分融合在一起，将 dysferlin 蛋白恢复到小鼠的肌肉中。
研究人员还利用肌营养不良蛋白测试了这种方法。 由于肌营养不良蛋白编码序列即使修剪一半，对于 AAV 衣壳来说仍然太大，因此他们提供了稍短但仍有功能的蛋白质的编码序列。 该方法改善了杜氏肌营养不良症小鼠模型中的多项肌肉状况指标。
结论
尽管多年来，这些方法一直被开发用于治疗杜氏肌营养不良症、肌营养不良症和其他疾病，但将大基因编码序列结合到靶细胞内的方法并没有被证明非常成功。小鼠模型的结果很有希望，这种新方法可能有助于解决一些困难。为了确定这项研究是否能产生新的药物，还需要进行更多的测试。
