Duchenne Musküler Distrofi (DMD), insan vücudundaki en büyük genlerden biri olan ve 79 ekzon ve intronlardan oluşan distrofin genindeki çeşitli DMD genetik varyantlarının neden olduğu yıkıcı bir genetik bozukluktur.
Bu genetik değişiklikler birkaç şekilde ortaya çıkabilir: tüm ekzonların silinmesi veya kopyalanması, işlevsel distrofin proteini üretmek için gerekli olan okuma çerçevesini bozan çerçeve kayması mutasyonlarına yol açarken, nokta mutasyonları kas hücresi bütünlüğünün korunması için hayati önem taşıyan amino asitleri değiştiren anlamsız değişikliklere yol açabilir.
Ayrıca, genin nasıl ifade edildiğini veya işlendiğini etkileyen kodlamayan bölgelerde bazı varyantlar ortaya çıkabilir.
Kasılma sırasında kas liflerini hasardan korumaktan sorumlu kritik bir protein olan distrofinin yokluğu veya işlev bozukluğu, eninde sonunda bu durumun karakteristiği olan ilerleyici kas dejenerasyonuna ve güçsüzlüğe yol açar.
Bu çeşitli DMD genetik varyantlarının anlaşılması, yalnızca tanıya yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda hastalığın ilerlemesini hafifletmeyi amaçlayan hedefli tedavi yaklaşımlarının önünü açar.
Distrofin genindeki en yaygın varyantlar nelerdir?
Etkileyici uzunluğu ve karmaşıklığıyla bilinen distrofin geni, kas fonksiyonu ve stabilitesinde önemli bir rol oynuyor.
Vücudumuzdaki en büyük genlerden biri olarak, bir bireyin yaşamı boyunca ortaya çıkabilecek çok sayıda genetik değişikliğe veya varyanta neden olma potansiyeline sahiptir.
Bu varyantlar arasında bazıları diğerlerinden daha yaygındır; hatta binlercesi bu kapsamlı gen içerisinde kataloglanmıştır. Herkesin çeşitli genetik değişikliklere sahip olmasına rağmen (genellikle distrofin genindeki yaygın varyantlar olarak adlandırılır) çoğunun sağlık üzerinde fark edilebilir bir etkisinin olmaması nedeniyle zararsız ve tanınmamış kalması dikkat çekicidir.
Ancak bazı mutasyonlar Duchenne Musküler Distrofi (DMD) ve Becker Musküler Distrofi (BMD) gibi önemli bozukluklara yol açıyor ve araştırmalar bu tür vakaların çoğunun distrofin genindeki büyük silinmelerden kaynaklandığını ortaya koyuyor.
Bu durum yalnızca genomumuzda var olan değişkenliği vurgulamakla kalmıyor, aynı zamanda distrofin genindeki iyi huylu yaygın varyantlar ile dünya çapında sayısız kişiyi etkileyen ciddi kas rahatsızlıklarından sorumlu olanlar arasındaki ayrımın önemini de vurguluyor.
Bu tartışmaya eşlik eden tablo, DNA'nın bu kritik bölgesinde bulunan çeşitli genetik değişiklik tiplerini ayrıntılı olarak ele alarak, her bir varyantın Duchenne veya Becker kas distrofisi teşhisi konan kişilerde ne sıklıkla görüldüğüne dair daha net bir resim çiziyor.
DMD Genetik Varyantlarının Türleri
- Silinmeler genin parçaları (eksonlar olarak adlandırılır) eksik olduğunda ortaya çıkar ve distrofin genindeki en yaygın varyantı temsil ederler. Bu temel gen, her biri kas fonksiyonu için gerekli olan distrofin proteinini kodlamada önemli bir rol oynayan toplam 79 eksondan oluşur. Bu eksonlar arasında, belirli bölgeler genellikle "sıcak noktalar" olarak adlandırılan delesyonlara karşı yüksek duyarlılık gösterir. Özellikle, 44-55 eksonları bu tür genetik değişikliklere özellikle yatkın olarak tanımlanmıştır.
- Silme işlemlerine ek olarak, şunlar da var: çoğaltmalar—daha az yaygın olmalarına rağmen—bu karmaşık genetik çerçeve içerisinde bir veya daha fazla ekzonun kopyalanmasını içerir.
- Üstelik, nokta mutasyonları bireysel nükleotidleri etkileyerek daha incelikli değişiklikler sunar; bu küçük ama etkili değişiklikler arasında, çeviri süreçlerinde erken durmalara neden olan ve distrofin protein sentezinin önemli ölçüde azalmasına veya yok olmasına yol açan anlamsız varyantlar bulunur. Her bir değişiklik türü, kas distrofisi manzarasına benzersiz bir şekilde katkıda bulunur ve genetik varyasyonlar ile hastalık tezahürü arasındaki karmaşık ilişkiyi vurgular.
