В этой статье мы ответим на такие вопросы, как «что такое делеция экзона», «что происходит в результате делеции экзона», «какая делеция экзона вызывает заболевание МДД» для тех, кому это интересно.
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — тяжелая форма мышечной дистрофии, генетическое заболевание, которое приводит к прогрессирующей мышечной дегенерации и слабости. МДД преимущественно поражает мальчиков, симптомы обычно проявляются в раннем детстве. Заболевание вызывается мутациями в гене дистрофина, расположенном на Х-хромосоме, который отвечает за выработку белка дистрофина. [Подробнее: Что такое болезнь Дюшенна?]
Дистрофин играет решающую роль в поддержании структурной целостности мышечных клеток, связывая внутренний цитоскелет с мембраной мышечной клетки. Без этого белка мышцы не могут нормально функционировать, что приводит к прогрессирующему разрушению мышечной ткани. Недостаток дистрофина приводит к характерным признакам МДД, включая мышечную слабость, потерю двигательной функции и, в конечном итоге, респираторные и сердечные осложнения.
Одной из ключевых генетических мутаций при МДД является делеция экзона. В этой статье рассматривается, что означает делеция экзона, как она способствует МДД и что вызывает делеции экзона в гене дистрофина.
Оглавление
Что такое делеция экзона?
Чтобы понять делецию экзона, важно сначала иметь базовое представление о структуре гена. Гены состоят из последовательностей ДНК, кодирующих белки, и эти последовательности можно разбить на два основных компонента: экзоны и интроны.
- Экзоны — это кодирующие области гена, содержащие информацию, необходимую для построения белков.
- Интроны — это некодирующие области, которые вырезаются в процессе экспрессии генов.
При нормальной функции гена экзоны транскрибируются в мРНК (мРНК), а затем эта мРНК транслируется в белок. Однако при некоторых генетических расстройствах, включая МДД, определенные части гена могут быть удалены, что нарушает функцию белка.
Делеция экзона происходит, когда часть экзонов гена отсутствует из-за генетической мутации. В случае МДД делеции экзона в гене дистрофина приводят к производству неполной или нефункциональной версии белка дистрофина. Это приводит к характерным симптомам мышечной слабости и дегенерации, которые характеризуют это заболевание.
Что означает делеция экзона при МДД?
При мышечной дистрофии Дюшенна ген дистрофина (расположенный на Х-хромосоме) отвечает за кодирование белка дистрофина. Этот белок имеет решающее значение для поддержания целостности мышечных волокон, соединяя цитоскелет мышечных клеток с окружающим внеклеточным матриксом. Когда белок дистрофина отсутствует или дефектен, это приводит к повреждению и слабости мышечных клеток.
Удаление экзона относится к процессу, при котором один или несколько экзонов в гене дистрофина теряются, что приводит к более короткой или неполной версии белка дистрофина. Существует несколько способов, которыми это может произойти, включая большие делеции, когда теряются целые части гена, или меньшие делеции, когда удаляется только один экзон или несколько экзонов.
При удалении экзонов в гене дистрофина мРНК, продуцируемая геном, будет аномальной. Эта аномальная мРНК приведет к укорочению белка дистрофина или полному отсутствию дистрофина. Поскольку дистрофин необходим для правильной работы мышц, его отсутствие приводит к прогрессирующей мышечной слабости и дегенерации, наблюдаемой у пациентов с МДД.
Причины делеции экзона при мышечной дистрофии Дюшенна
Делеции экзонов в гене дистрофина обычно являются результатом определенных типов генетических мутаций. Основные причины делеций экзонов при МДД включают:
1. Хромосомные делеции
Наиболее распространенной причиной делеций экзонов при МДД является хромосомная делеция, которая происходит, когда сегмент гена дистрофина теряется из-за ошибки во время репликации ДНК или в процессе рекомбинации. Эта потеря может затронуть один или несколько экзонов. Хромосомные делеции могут возникать спонтанно, без видимой причины, или они могут быть унаследованы от матери-носителя, которая несет мутированную Х-хромосому.
2. Мутации со сдвигом рамки считывания
Мутация со сдвигом рамки происходит, когда удаление экзонов нарушает нормальную рамку считывания гена. В случае МДД эта мутация со сдвигом рамки изменяет способ считывания и трансляции мРНК в белок, что приводит к образованию укороченного и нефункционального белка дистрофина. В результате мышечные клетки не способны поддерживать свою структурную целостность, что приводит к прогрессирующему повреждению мышц.
3. Пропуск экзона
В некоторых случаях удаление экзонов в гене дистрофина может не приводить к полному отсутствию белка дистрофина, а вместо этого приводит к пропуску экзона. Пропуск экзона — это явление, при котором мутация заставляет механизм сплайсинга обходить удаленные экзоны, что приводит к исключению этих экзонов из окончательного транскрипта мРНК. Иногда это может привести к частично функциональной версии белка дистрофина, но во многих случаях белок все еще недостаточен для выполнения своих обычных функций в мышечных клетках. [Узнать больше: Что такое пропуск экзонов и как он работает?]
4. Вариации числа копий (CNV)
Иногда вариации числа копий (CNV) в гене дистрофина могут приводить к делеции или дупликации одного или нескольких экзонов. CNV возникают при крупномасштабных изменениях числа копий определенного участка ДНК. В случае МДД делеции экзонов 45-55 в гене дистрофина являются одними из наиболее распространенных CNV, выявленных у пациентов с этим заболеванием. [Узнать больше: Влияние генотипа на МДД: одноцентровое исследование 555 пациентов]
Влияние делеции экзона на симптомы МДД
Последствия делеций экзонов зависят от конкретных отсутствующих экзонов и того, как это влияет на белок дистрофина. Некоторые делеции экзонов приводят к более мягкой форме мышечной дистрофии, называемой мышечной дистрофией Беккера (BMD), при которой белок дистрофина частично функционирует. Напротив, делеции экзонов, которые нарушают критические области гена дистрофина, обычно приводят к мышечной дистрофии Дюшенна, которая характеризуется более тяжелой и прогрессирующей формой мышечной слабости. [Подробнее: Различия между МДД и БМД]
Интересно, что местоположение и степень делеций экзонов могут влиять на прогрессирование заболевания. Например, пациенты с делециями в центральной части гена дистрофина (экзоны 18-32) имеют тенденцию иметь более тяжелый фенотип по сравнению с теми, у кого делеции в терминальных областях гена.
Терапия делеции экзона при МДД
В последние годы было разработано несколько методов лечения делеций экзонов при МДД. К ним относятся:
1. Терапия пропуска экзонов
Пропуск экзонов — перспективный подход к лечению МДД, вызванной делециями экзонов. Эта терапия использует синтетические олигонуклеотиды (короткие фрагменты ДНК) для обеспечения пропуска определенных экзонов во время процесса сплайсинга, что позволяет производить укороченный, но функциональный белок дистрофина. Eteplirsen — один из одобренных FDA препаратов, который использует эту технику для пациентов с определенными делециями экзона 51. [Подробнее: Терапия пропуска экзонов следующего поколения]
2. Генная терапия
Генная терапия направлена на введение функциональной копии гена дистрофина в мышечные клетки пациента. Эта терапия все еще находится на экспериментальной стадии, но имеет большие перспективы для лечения различных типов мутаций МДД, включая вызванные делециями экзонов. Узнать больше: Потенциальные будущие новые методы генной терапии]
3. CRISPR/Cas9 и редактирование генома
Технология редактирования генов CRISPR/Cas9 имеет потенциал для исправления делеций экзонов на генетическом уровне путем прямого редактирования ДНК в клетках пациентов. Хотя эта технология все еще находится в стадии изучения, она может предложить постоянное решение для МДД, вызванной делециями экзонов в будущем. [Узнать больше: Лечения Дюшенна (список всех исследований)]
Заключение
Удаление экзона — это значительная генетическая мутация, которая лежит в основе развития мышечной дистрофии Дюшенна. Удаление определенных экзонов из гена дистрофина приводит к отсутствию белка дистрофина, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости и дегенерации, характерным для МДД. Причинами удаления экзона являются хромосомные делеции, мутации сдвига рамки считывания, пропуск экзона и вариации числа копий.
Достижения в области генной терапии, включая пропуск экзонов, генную терапию и редактирование генов, дают надежду пациентам, страдающим МДД, при этом продолжающиеся исследования направлены на поиск эффективных методов лечения и потенциального излечения от этого разрушительного заболевания.
