Для людей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), взрослых и детей в возрасте от шести лет и старше, в США одобрено пероральное лечение дувизатом (гивиностат). Он был создан компанией Italfarmaco с целью уменьшения воспаления и атрофии мышц у пациентов с МДД, в конечном итоге замедляя прогрессирование заболевания. [Читать далее: Что такое мышечная дистрофия Дюшенна?]
Другой вид мышечной дистрофии, называемый мышечной дистрофией Беккера (МДБ), также лечится малыми молекулами. На нем была проведена 2-я фаза испытаний.
Часто задаваемые вопросы о Дувизате
Действует ли Дувизат при ДМД и БМД?
Белок дистрофина соединяет внутриклеточную скелетную структуру в мышечной клетке с молекулами вне клетки. Это увеличивает прочность мышечной клетки. Ген DMD обеспечивает инструкции для производства дистрофина. Прерывание инструкций в гене либо полностью останавливает производство дистрофина, либо позволяет ему производиться в небольших количествах. Если производство дистрофина прекращается, это называется DMD. Если некоторое производство продолжается, возникает генетическое заболевание, называемое BMD.
Если выработка дистрофина недостаточна, мышцы людей с этим заболеванием становятся более восприимчивыми к повреждениям, что приводит к постепенной потере мышечной массы и силы, характерной для каждого типа заболевания.
Дувизат — первый нестероидный противовоспалительный препарат, одобренный для лечения пациентов со всеми генетическими вариантами МДД. Это ингибитор гистондеацетилазы (HDAC), который воздействует на патогенные процессы, уменьшая воспаление и атрофию мышц.
Дувизат — это небольшая молекула, предназначенная для блокирования ферментов гистондеацетилазы (HDAC), которые играют роль в прекращении активности генов.
Блокирование ферментов HDAC может активировать ген, который кодирует белок фоллистатин. Фоллистатин помогает наращивать мышечную массу, противодействуя эффекту миостатина — белка, который вызывает образование рубцовой ткани в мышцах и препятствует их росту и восстановлению.
Ожидается, что лечение препаратом Дувизат уменьшит потерю мышечной массы и воспаление при МДД, тем самым замедлив прогрессирование заболевания.
Кто может использовать Дувизат?
Duvyzat был одобрен FDA (Министерство здравоохранения и социальных служб США, Бюро по контролю за продуктами питания, диетическими добавками, лекарственными средствами, биологическими медицинскими продуктами, продуктами крови, медицинскими устройствами, излучающими устройствами, ветеринарными устройствами и косметикой) в марте 2024 года. Его можно использовать для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше с МДД. Также ожидается, что он будет одобрен в Европе, где препарату был присвоен статус орфанного препарата, для использования в качестве лечения Дюшенна. [Источник: Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA)]
Кому не следует использовать Дувизат?
Согласно информации о рецепте, опубликованной Duvyzat, нет никаких указаний на то, что его не следует использовать. Подчеркивается только, что лечение не следует начинать, если у пациента с МДД менее 150 000 тромбоцитов на микролитр крови. Основная причина этого заключается в том, что Duvyzat может вызвать тромбоцитопению или снижение количества тромбоцитов в крови. Тромбоциты в организме помогают крови сворачиваться, а слишком малое количество тромбоцитов может увеличить риск кровотечения или синяков.
Кроме того, пациентам с высоким риском желудочковых аритмий или нерегулярного сердцебиения следует избегать лечения препаратом Дувизат.
Как применяется препарат Дувизат?
Duvyzat выпускается в виде оральной суспензии, которую следует принимать внутрь два раза в день с едой. Дозировка определяется массой тела; лицам весом от 10 кг до менее 20 кг (от 22 фунтов до менее 44 фунтов) следует принимать минимальную дозу 22,2 мг (2,5 мл) два раза в день. Максимальная доза для лиц весом 60 кг (132 фунта) и более составляет 53,2 мг (6 мл) два раза в день.
Пероральная суспензия выпускается во флаконе объемом 140 мл с белой или почти белой или слегка розовой жидкостью с персиковым вкусом и 8,86 мг/мл суспензии. Переверните флакон на 180 градусов и встряхните пероральную суспензию не менее 30 секунд перед использованием. Необходимо измерить указанный объем.
Может потребоваться снижение дозировки, если у пациента:
имеет более 300 мг триглицеридов (тип жира) на децилитр крови в двух анализах, проведенных с интервалом в одну неделю натощак, что должно привести к снижению уровня триглицеридов. имеет менее 150 000 тромбоцитов на микролитр крови в двух анализах, проведенных с интервалом в одну неделю. развивается умеренная или тяжелая диарея.
В зависимости от массы тела пациента, может потребоваться дальнейшее снижение дозы, если побочные эффекты продолжаются после ее корректировки. После второй корректировки прием препарата Дувизат следует прекратить, если побочные эффекты все еще возникают.
Дувизат в экспериментальных исследованиях
Препарат был одобрен на основании результатов клинического исследования фазы 3, оценивающего безопасность и эффективность дувизата у мальчиков с МДД, умеющих ходить.
Клинические испытания МДД
Фармакокинетика терапии — или то, как она входит, проходит и выходит из организма — а также ее безопасность и переносимость были первоначально оценены в открытом клиническом исследовании фазы 1/2, состоящем из двух частей (NCT01761292). В исследование были включены двадцать мальчиков с МДД в возрасте от 7 до 10 лет, которые также оценивали воздействие Duvyzat на мышечную ткань. Каждый мальчик, принявший участие в исследовании, принимал кортикостероиды в постоянной дозировке.
Мышечные волокна мальчиков увеличились в среднем на 78% и заняли на 29% больше места в мышечной ткани после приема Дувизата в течение года или дольше. Также наблюдалось меньше рубцовой ткани и жира. Хотя Duvyzat не показал улучшения мышечной функции, исследователи отметили, что это может быть связано с тем, что в исследовании было недостаточно данных для каких-либо однозначных выводов. Единственным ограничивающим дозу побочным эффектом Duvyzat было снижение количества тромбоцитов, что было безопасно и хорошо переносилось.
Затем, на 179 мальчиках с МДД в возрасте от 6 до 17 лет, способных ходить, в ходе ключевого клинического исследования фазы 3 под названием EPIDYS (NCT02851797) была оценена безопасность и эффективность Duvyzat по сравнению с плацебо. В течение как минимум шести месяцев всем мальчикам вводили кортикостероиды, такие как Emflaza (дефлазакорт), в постоянной дозировке. В зависимости от веса ребенка участники были рандомизированы для получения либо плацебо (10 мг/мл), либо Duvyzat (10 мг/мл) два раза в день в течение 18 месяцев или 1,5 лет.
По сравнению с исходным уровнем — началом клинического испытания — было продемонстрировано, что дувизат замедляет ухудшение мышечной функции. Когда мальчикам давали дувизат вместо плацебо, им требовалось в среднем на 1,78 секунды меньше, чтобы подняться на четыре ступеньки. Более быстрое время соответствует лучшему результату в этом тесте на подъем на четыре ступеньки.
В течение периода наблюдения продолжительностью восемнадцать месяцев Duvyzat также предотвратил падение балла по шкале оценки двигательных функций North Star Ambulatory Assessment, где более высокий балл указывает на лучшую работоспособность. Те, кто использовал Duvyzat, набрали в среднем на 1,91 балла больше, чем те, кто принимал плацебо.
Кроме того, у мальчиков, принимавших Duvyzat, не развивалось столько мышечного жира, как у мальчиков в группе плацебо. Например, в мышце бедра процент жировой ткани увеличился на 7,6% у мужчин, принимавших Duvyzat, и на 10,6% у тех, кто получал плацебо, разница составила 3%.
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с Duvyzat, были тромбоцитопения, диарея, боли в животе и повышенный уровень триглицеридов в крови. У девяноста пяти процентов наблюдались легкие или умеренные побочные эффекты; три мальчика прекратили принимать Duvyzat из-за одного из этих побочных эффектов.
Текущие медицинские исследования
Мальчикам было рекомендовано продолжить участие в текущем расширенном исследовании (NCT03373968) после завершения 18-месячного клинического испытания. Каждый участник этой фазы продолжит получать Duvyzat в той же начальной дозировке, что и во время клинического испытания EPIDYS. Около года будет потрачено на отслеживание любых побочных эффектов.
ULYSSES (NCT05933057), еще одно клиническое исследование фазы 3, оценит лечение мальчиков, которые потеряли способность ходить. В ULYSSES будут включены до 138 мальчиков с МДД, которые не могут ходить, в возрасте от 9 до 17 лет. Испытание планируется провести до 2028 года и, как ожидается, будет проводиться в нескольких клинических центрах по всей Европе и Канаде.
Duvyzat будет сравниваться с плацебо, как и в EPIDYS, и пациенты будут получать постоянную дозировку кортикостероидов. Изменение общего балла Performance of Upper Limb 2.0, теста, используемого для оценки функции верхних конечностей, является основным показателем результата в ULYSSES. Также будут проводиться оценки побочных эффектов, жизненно важных показателей и функции легких.
Клиническое исследование BMD
Кроме того, в Беккере, штат Мэриленд, запланированы дополнительные клинические испытания гивиностата. 51 мужчина с МДБ принял участие в клиническом исследовании фазы 2 (NCT03238235), которое было завершено в 2021 году и оценивало безопасность, переносимость и эффективность гивиностата по сравнению с плацебо. Добровольцы в возрасте от 18 до 65 лет могли пройти от 200 до 450 метров за шесть минут или от 219 до 492 ярдов. Каждый получал гивиностат или плацебо два раза в день в течение 12 месяцев или одного года случайным образом.
Гивиностат остановил накопление жировой ткани в мышцах, даже если основная цель клинического испытания — снижение рубцевания через 12 месяцев по сравнению с плацебо — не была достигнута. Он также остановил потерю мышечной ткани.
Распространенные побочные реакции на Дувизат
У больных МДД, принимающих Дувизат, чаще всего наблюдаются следующие негативные эффекты:
- диарея
- боль в животе
- тромбоцитопения или снижение количества тромбоцитов в крови
- тошнота
- рвота
- высокий уровень триглицеридов в крови
- высокая температура.
Тромбоцитопения
Дувизат может вызвать миелосупрессию, связанную с дозировкой, которая происходит, когда костный мозг становится менее активным и вырабатывает меньше клеток крови. Это может привести к анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Анемия определяется как недостаточное количество гемоглобина или эритроцитов для снабжения тканей организма кислородом, тогда как нейтропения определяется как недостаточное количество нейтрофилов или лейкоцитов.
В течение первых двух месяцев лечения показатели крови следует проверять каждые две недели. После этого их следует проверять ежемесячно в течение первых трех месяцев, а затем каждые три месяца. В случае возникновения тромбоцитопении может потребоваться корректировка дозировки Дувизата или прекращение лечения.
Чрезмерное кровотечение из порезов, легкое образование синяков, кровь в моче или кале, а также петехии — небольшие красные или фиолетовые пятна на коже — все это признаки тромбоцитопении. Важно обратиться за медицинской помощью, если наблюдается любой из этих симптомов.
Триглицериды растут
Уровень триглицеридов в крови может повыситься в результате приема дувизата, что повышает риск сердечных заболеваний и инсульта. Уровень триглицеридов следует контролировать через один, три и шесть месяцев лечения дувизатом, а затем каждые шесть месяцев после этого. Триглицериды, возможно, придется принимать в более высокой дозе или полностью прекратить лечение, если они поднимутся выше 300 мг на децилитр крови.
Проблемы с пищеварением
Duvyzat может вызвать диарею и рвоту. Пациентам следует соблюдать водный режим и регистрировать частоту и интенсивность симптомов, если они возникают. Если противодиарейные или противорвотные (против рвоты и тошноты) препараты неэффективны в лечении этих побочных эффектов, может потребоваться изменение дозировки Duvyzat или прекращение лечения.
Проблемы с сердцем
Скорректированный интервал QT (QTc), который является показателем электрокардиограммы (ЭКГ) электрической активности сердца, может быть продлен с помощью дувизата. Время восстановления сердечной мышцы между сокращениями представлено этим измерением. Удлиненный интервал QTc повышает вероятность того, что нерегулярный сердечный ритм, возникающий в желудочках, является причиной более длительного, чем обычно, периода перезарядки сердца.
Перед началом приема Duvyzat пациентам с сопутствующими сердечными заболеваниями или тем, кто принимает препараты, способные вызвать удлинение интервала QT, следует сделать ЭКГ. Пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, ишемической болезнью сердца или нарушением электролитного баланса (что происходит, когда уровни определенных минералов в крови становятся слишком высокими или слишком низкими) не следует получать лечение, поскольку у них выше риск развития желудочковых аритмий. Его также следует избегать всем, кто принимает другие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
Пациенты должны сообщить своему врачу, если они падают в обморок, чувствуют головокружение или теряют сознание. Если интервал QTc составляет более 500 миллисекунд (мс) или разница с исходным значением составляет более 60 мс, лечение препаратом Дувизат следует прекратить.
Применение при беременности и кормлении грудью
Чаще всего МДД поражает мужчин и мальчиков. В результате недостаточно информации, чтобы рекомендовать использование Duvyzat беременным или кормящим матерям. С другой стороны, исследования на беременных крысах и кроликах показали, что терапия Duvyzat приводит к снижению веса плода, увеличению частоты мертворождений и нейроповеденческим отклонениям у потомства. Неизвестно, безопасен ли Duvyzat для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или проникает ли он в грудное молоко.
[…] Что такое Duvyzat (Гивиностат)? […]