A distrofia muscular de Duchenne é uma das áreas terapêuticas que mais avançou nos últimos dez anos. No entanto, o avanço frequentemente consiste em um passo à frente e dois passos para trás, como demonstrado pela notícia da semana passada sobre a morte de um paciente usando a terapia genética autorizada da Sarepta Elevidys. [Ler mais]
O paciente também testou positivo para infecção por citomegalovírus (CMV), que pode prejudicar o fígado e é “um possível fator contribuinte” para a morte, disse Sarepta em seu anúncio. [O que é infecção por citomegalovírus (CMV)?]
É difícil conectar completamente [a morte] a [Elevidys] neste momento sem evidências clínicas adicionais”, disse Christiana (Chris) Bardon, sócia-gerente da MPM BioImpact, ao BioSpace. No entanto, “qualquer morte de paciente é obviamente uma grande tragédia”. Como se trata de crianças em particular, acredito que há muita preocupação e que devemos abordar com muito cuidado.
O anúncio da Sarepta coincidiu com a Conferência Clínica e Científica de 2025 da Muscular Dystrophy Association em Dallas, onde diversas empresas, incluindo Dyne Therapeutics, REGENXBIO e Genethon, apresentaram novos dados sobre suas terapias genéticas e terapias de salto de exon de última geração para distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Dados de um ensaio de Fase II da terapia de salto de exon Wave Life Sciences' WVE-N531 foram divulgados esta semana, que o CEO Paul Bolno descreveu como "sem precedentes". Em 11 meninos, o medicamento reverteu a degeneração muscular, uma característica definidora da condição, e melhorou muito a função, disse Wave. [Ler mais]
Considerando que Wave, Dyne e REGENXBIO estão preparando registros regulatórios, 2026 pode ser ainda mais significativo.
Índice
Exon Skipping vs. Terapia genética
O salto de exon, que permite que a maquinaria celular pule um exon ausente para construir uma proteína distrofina funcional, e as terapias genéticas constituem a maioria dos tratamentos atualmente em estudo para DMD. Como a DMD é uma doença heterogênea — ou seja, o curso da doença varia muito de paciente para paciente — os especialistas concordam que não há uma abordagem única para o tratamento. [O que é Exon Skipping?]
De acordo com Bardon, os tratamentos genéticos para DMD são “potencialmente complexos” e vêm com um regime imunossupressor de pré-tratamento que “também pode causar algo ou piorar algo”.
“Para os pacientes que são receptivos à tecnologia de salto de exon, uma administração vitalícia da tecnologia de salto resulta em melhores resultados clínicos para os pacientes do que uma terapia genética?” Bardon perguntou, citando desenvolvimentos na tecnologia que suporta o salto de exon, como aqueles que estão sendo desenvolvidos pela Dyne e Avidity Biosciences. [Terapias de salto de exon de última geração]
De acordo com a organização sem fins lucrativos CureDuchenne, medicamentos aprovados vendidos pela Sarepta e NS Pharma que omitem os exons 51, 53 e 45 podem ser capazes de tratar até 29% de todos os pacientes com DMD. Se o salto de exon for usado para outras mutações, até 80% dos pacientes podem se beneficiar.
Uma mutação no gene da proteína distrofina causa DMD, o que torna as células musculares quebradiças e propensas a lesões. Comparado aos tratamentos genéticos, que apenas substituem uma forma encurtada do gene DMD, o salto de exon oferece uma forma completa da distrofina, o que é um argumento a favor deles, disse Bardon.
Mas de acordo com Frédéric Revah, CEO da Genethon, uma empresa de terapia genética sem fins lucrativos sediada em Paris, o valor real está no exon que está sendo pulado. “Cada componente do gene [DMD] é diferente, e uma distrofina mais longa não indica necessariamente que ela é mais funcional do que uma mais curta que recapitulará todos os componentes necessários”, ele disse à BioSpace.
“Em termos de resultados clínicos, as terapias de salto de exon ainda não foram muito bem-sucedidas”, afirmou Revah. “Então, ainda não chegamos lá.”
Boas notícias podem vir no futuro
Terapia de salto do exon 53 Wave Life Sciences
No entanto, várias empresas estão se esforçando para chegar lá, como a Wave, que na quarta-feira revelou resultados encorajadores do ensaio clínico de Fase II FORWARD-53 do seu tratamento de omissão de exon, o WVE-N531.
Wave afirma que, após 48 semanas, o medicamento, um oligonucleotídeo desenvolvido para pacientes com DMD que respondem ao salto do exon 53, restaurou a degeneração muscular e melhorou o benefício funcional em 11 meninos.
Durante uma chamada com investidores, o CEO da Wave, Bolno, observou que a empresa tem “evidências iniciais convincentes” de regeneração de miofibras. “Até onde sabemos, nenhum outro dado clínico para terapia genética ou salto de exon foi capaz de mostrar a captação de células-tronco miogênicas na clínica.” De acordo com Bolno, essas células-tronco são “essenciais para a regeneração muscular na DMD” porque geram novos mioblastos.
A Wave planeja enviar uma solicitação de aprovação acelerada do WVE-N531 em 2026 em resposta ao feedback do FDA.
Terapia de salto do Exon 51 Dyne Therapeutics
Dados do estudo DELIVER de Fase I/II, que avaliou DYNE-251 e Exondys 51 frente a frente, foram divulgados pela Dyne em setembro passado. De acordo com os resultados, o grupo tratado com DYNE-251 teve expressão de distrofina mais de dez vezes maior, e melhorias foram observadas em vários endpoints funcionais. De acordo com a Dyne, o medicamento foi determinado como seguro e sem efeitos colaterais significativos.
De acordo com uma nota de analistas da BMO Capital Markets, a empresa de biotecnologia apresentou uma leitura de longo prazo do DELIVER na conferência MDA na semana passada, demonstrando que o DYNE-251 manteve seus benefícios funcionais após 18 meses de acompanhamento. As descobertas foram "favoráveis" à proposta de aprovação acelerada do medicamento. No início de 2026, a Dyne deu a entender sobre a possibilidade de uma submissão regulatória.
Terapia genética Regenxbio RGX-202
Depois de Sarepta, REGENXBIO está competindo para se tornar o segundo tratamento genético para DMD a chegar ao mercado. Em apoio a isso, a empresa de biotecnologia sediada em Maryland demonstrou dados de biomarcadores da fase I/II do estudo AFFINITY DUCHENNE no MDA, que revelou “níveis robustos de microdistrofina e transdução” em pacientes tratados com RGX-202 de todas as idades.
De acordo com a REGENXBIO, a terapia genética foi bem tolerada na data limite de dados de 21 de fevereiro. Não houve AEs de interesse especial ou eventos adversos sérios (SAEs). A empresa planeja solicitar uma licença biológica do FDA em meados de 2026. [Leia mais: Novas terapias genéticas para distrofia muscular de Duchenne]
Genethon GNT0004 Terapia genética
O Genethon concluiu apresentando dados do ensaio clínico GNT-016-MDYF, que demonstrou que meninos tratados com sua terapia genética baseada em vetor de vírus adeno-associado (AAV) GNT0004 apresentaram estabilização ou melhora nos resultados funcionais e uma diminuição nos níveis de creatina quinase (CK), um biomarcador de dano muscular, ao longo de um período de dois anos.
De acordo com Revah, Genethon acha que o GNT0004 pode ser o "melhor da classe", em parte devido ao tamanho menor da terapia genética. Ele continuou dizendo: "Obtemos resultados muito fortes, embora com um número limitado de pacientes e em uma dose que é menor do que qualquer uma das doses que estão disponíveis". Elevidys é 1,33×1014 vg/kg, RGX-202 é 2×1014 vg/kg e GNT0004 é 3×1013 genomas virais/kg. De acordo com Revah, há vantagens financeiras e de segurança nisso.
De acordo com Revah, o Genethon está buscando um parceiro para agilizar o desenvolvimento e prevê submeter o GNT0004 a testes cruciais neste ano.
Perguntas sobre tratamentos de DMD
Embora três aprovações importantes tenham sido recebidas para pacientes com Duchenne nos últimos dois anos, incluindo Elevidys, que recebeu aprovação expandida em 2024, ainda há uma série de questões sem resposta, diz Bardon.
A segurança é a principal prioridade quando se trata de terapia genética, e os pacientes precisam ser cuidadosamente escolhidos, especialmente aqueles que não devem recebê-la, disse ela. Se um paciente “tiver algum tipo de infecção existente ou outro problema médico que o tornaria muito perigoso para ele”, ele não deve ser considerado para tratamento. De acordo com Bardon, a segunda questão é como ficar de olho nos pacientes após a administração da terapia genética “para que possamos intervir se eles desenvolverem quaisquer sequelas [ou complicações]”.
Determinando a idade ideal para o tratamento
Considerando que o paciente tinha acabado de testar positivo para CMV, que pode infectar e danificar o fígado, a fatalidade associada ao Elevidys de Sarepta destaca o risco.
De acordo com Bardon, determinar a idade ideal para o tratamento é o principal objetivo dos desenvolvedores de terapia genética para DMD após a segurança. Segundo ela, pacientes idosos podem não lucrar o suficiente com a terapia genética, enquanto pacientes mais jovens podem não conseguir porque ainda estão crescendo. “Então, qual é a idade ideal para atingir?”
Encontrar uma maneira mais precisa de quantificar a eficácia clínica para calcular o benefício é um grande desafio entre as modalidades, de acordo com Bardon. A escala mais amplamente usada para avaliar a função em pacientes com DMD que podem andar é a North Star Ambulatory Assessment (NSAA); no entanto, Bardon observou que ela tinha "muita complexidade", em parte por causa do desenvolvimento dos pacientes. "À medida que eles crescem, a [pontuação] NSAA melhora, mas então começa a se deteriorar e piorar." Portanto, se eu tratar um paciente jovem, sua NSAA está melhorando como resultado da minha medicação ou como resultado do seu desenvolvimento?
Um remédio para isso foi criado pelo Genethon, que trata os participantes do teste quando sua pontuação NSAA atinge o máximo. De acordo com Revah, “[isso] nos permite, de alguma forma, reduzir a complexidade estatística e chegar à significância estatística de uma forma muito mais natural.”
De acordo com Bardon, além da NSAA, os pesquisadores estão avaliando outras métricas inovadoras, como o tempo para levantar do chão e o Stride Velocity 95th Centile (SV95C), que se mostraram sensíveis a uma queda nas habilidades de caminhada de curto prazo dos pacientes em um estudo publicado recentemente. De acordo com o Rare Disease Advisor, também demonstrou variabilidade mínima e foi vinculado a avaliações de resultados clínicos reconhecidas. [O que é SV95C?]
O importante é resolver o problema da insuficiência cardíaca
De acordo com Revah, o objetivo principal das terapias atualmente em uso é manter os pacientes que são móveis “o máximo possível”. O objetivo é “preservar o máximo de autonomia possível” para pessoas que não conseguem andar. Porque “no final do dia, essas crianças vão morrer de mau funcionamento cardíaco”, ele novamente enfatizou a importância de manter a função cardíaca.
Em relação ao futuro, Revah espera ver tratamentos de próxima geração que usem múltiplos vetores e talvez tecnologias de edição genética para transduzir segmentos maiores do gene da distrofina. Para “melhorar a função muscular… mas também para melhorar o poder da terapia genética, porque a existência de células fibróticas de alguma forma impedirá que o vetor de transferência genética chegue às células musculares”, ele novamente sublinhou a importância do tratamento da fibrose.
“A primeira vez que uma reversão significativa na fibrose muscular foi observada” com um medicamento que pula o exon, de acordo com Bolno, foi quando a Wave revelou que o WVE-N531 causou uma diminuição de 28,6% na fibrose.
Ao expressar seu entusiasmo pelos novos dados de biomarcadores, Bardon emitiu um alerta, dizendo que “teremos que correlacionar esses melhores dados de biomarcadores com melhores resultados clínicos para os pacientes”.
