Dans un rapport publié le 14 mai dans Neurology, le sous-comité des lignes directrices de l'AAN met en garde les partisans et les détracteurs du traitement approuvé par le FDA pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la thérapie génique Elevidys, que des essais cliniques et des données empiriques supplémentaires sont nécessaires pour élucider les avantages et les inconvénients à long terme du remède.
Le nouveau rapport « Evidence in Focus » du sous-comité de l’AAN examine les données disponibles, soulève les problèmes qui, selon le comité, devraient être abordés et propose des suggestions pour guider les études futures.
Après le décès d'un patient de 16 ans atteint de DMD, l'efficacité du delandistrogene moxeparvovec (Elevidys), approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine en 2024 pour les personnes ambulatoires, a de nouveau été remise en question. Le patient est décédé d'une insuffisance hépatique sévère suite au traitement, selon une étude publiée plus tôt cette année par le développeur du médicament, Sarepta Therapeutics. – En savoir plus : Décès d'un garçon de 16 ans après Elevidys –
En juin 2023, le FDA a accordé à la thérapie génique une approbation accélérée pour les patients ambulatoires âgés de 4 à 5 ans. Les membres du comité d'examen de l'époque se sont disputés sur le bénéfice clinique de la demande et n'ont pas pu s'entendre sur la question de savoir si elle atteignait la barre réglementaire pour l'approbation.
Selon l'article de l'AAN, un administrateur du FDA a infirmé la conclusion du comité d'évaluation, car un sous-groupe de patients présentait une amélioration un an après le traitement, comparativement au placebo. Sur la base d'informations complémentaires fournies par l'entreprise, le FDA a approuvé le médicament dans son intégralité pour les patients ambulatoires âgés de 4 ans et plus en juin 2024 et a accéléré l'approbation pour les patients non ambulatoires âgés de 4 ans et plus.
Certains détracteurs ont affirmé que les essais cliniques de cette thérapie génique très coûteuse n'avaient montré que très peu d'avantages, voire aucun, depuis l'approbation du médicament en 2023 dans le cadre de la procédure d'autorisation accélérée du FDA. Face aux inquiétudes suscitées par le fait que le principal critère d'évaluation fonctionnelle motrice, la variation du score d'évaluation ambulatoire North Star (NSAA), n'ait pas été atteint lors des essais cliniques, le FDA a même semblé revenir sur l'approbation de ce traitement, premier de sa catégorie.
Préoccupations en matière de sécurité concernant la thérapie génique Elevidys
Selon le rapport, « les prestataires doivent être conscients des limites du traitement et de la nécessité de surveiller les effets secondaires liés au système immunitaire, notamment la myocardite, les lésions hépatiques et la thrombocytopénie, ce qui peut nécessiter une infrastructure clinique élargie, car le médicament peut désormais être activement prescrit aux États-Unis et dans d'autres pays après l'approbation du FDA. » Il a déclaré que les informations supplémentaires attendues des essais cliniques et de l'utilisation du médicament par des patients hors essai « seront essentielles pour établir l'efficacité à court et à long terme » et pour résoudre tout problème de sécurité non résolu.
Le moment optimal pour administrer le traitement, qui utilise un vecteur associé à un adénovirus, est une question cruciale. Les patients atteints de DMD ambulatoire et non ambulatoire âgés de 4 ans ou plus et présentant une mutation confirmée du gène de la dystrophine – à l'exception de ceux présentant des délétions incluant les exons 8 et 9 – sont éligibles à une thérapie génique à dose unique. Il serait avantageux de traiter les patients le plus tôt possible, lorsque la maladie a moins d'impact sur le muscle. Cependant, d’autres sceptiques affirment que recevoir le traitement de thérapie génique trop tôt pourrait empêcher le patient de recevoir une future thérapie génique plus efficace.
Des experts en DMD et un défenseur des droits des patients faisaient partie du comité d'auteurs choisi par le sous-comité des lignes directrices de l'AAN pour évaluer les données probantes relatives à la thérapie génique. De manière générale, les rapports « Evidence in Focus » de l'AAN évaluent la qualité des données probantes et favorisent le dialogue sur la bonne application de la thérapie, en utilisant une version condensée de la méthodologie des lignes directrices de l'AAN. Ces articles ne contiennent aucune recommandation clinique particulière.
Le prix de Elevidys $2,9 millions est également une préoccupation majeure
Selon l’auteure principale, Maryam Oskoui, M.D., FAAN, chercheuse clinique à l’Université McGill à Montréal et professeure de pédiatrie, de neurologie et de neurochirurgie, « il n’existe aucune recommandation indiquant que vous devriez ou ne devriez pas faire cela ». Bien que les patients et leurs familles se renseignent à ce sujet, elle a déclaré que la thérapie génique pour la DMD n’est pas encore disponible au Canada.
La thérapie génique pour la DMD ne semble pas avoir suscité autant d'enthousiasme que la thérapie génique pour l'atrophie musculaire spinale, selon l'auteur principal James Dowling, MD, professeur aux départements de neurologie et de génétique et directeur du Penn Neurogenetics Therapy Center à l'Université de Pennsylvanie.
Le Dr Dowling a déclaré : « Je reconnais la lassitude générale que ressent la communauté [DMD] en raison d'un médicament qui n'a pas eu l'effet escompté. »
Selon Sarepta Therapeutics, plus de 800 patients atteints de DMD ont reçu le traitement dans le cadre d'essais cliniques ou sur ordonnance. Selon Lisa Borland, vice-présidente principale des affaires médicales mondiales du cabinet, 90 patients âgés de 12 ans ou plus et jusqu'à 26 ans ont reçu des doses hors essai.
Selon Borland, dans les prochains mois, des données à long terme sur des patients ambulatoires, des données de confirmation de phase 3 sur des patients non ambulatoires (ENVISION) et des données en situation réelle viendront enrichir le corpus important et croissant de preuves étayant l'efficacité du traitement. L'entreprise s'attend à ce que les résultats d'ENVISION, attendus pour 2027, aboutissent à l'approbation complète de la thérapie génique pour les patients non ambulatoires, a-t-elle ajouté.
Mis à jour le 15 juin 2025: Sarepta signale un deuxième cas de décès par insuffisance hépatique après son traitement par thérapie génique
Évaluation des preuves
Une évaluation de la base de données des recherches publiées sur le delandistrogene moxeparvovec a servi de base à la nouvelle publication « Evidence in Focus » de l'AAN. Quatre des six essais cliniques identifiés disposaient de données évaluées par des pairs. Des données sur les médicaments étaient disponibles pour 134 garçons, dont 128 ambulatoires et âgés de 4 à 8 ans, issues des quatre études (deux de classe 1 et 2, et de classe 3). Le NSAA, une évaluation des fonctions ambulatoires en 17 items, a servi de critère d'évaluation principal dans les quatre essais. Chaque tâche était notée sur une échelle de 0 (incapable de faire), 1 (capable d'exécuter mais avec des difficultés ou nécessitant de l'aide) ou 2 (capable de réaliser). Marcher, courir et se relever figuraient parmi les activités.
En savoir plus: Examen des essais cliniques de la thérapie génique Elevidys : le coût de la thérapie génique Elevidys en vaut-il la peine ?
Selon l’analyse, aucune des deux études de classe I n’a atteint le critère d’évaluation moteur fonctionnel principal tel que déterminé par la variation du score NSAA.
Conclusion
Bien que le score d'évaluation North Star (NSAA) chez les enfants traités par thérapie génique Elevidys soit inférieur aux attentes, le prix de commercialisation du traitement de 2,9 millions USD continue d'inquiéter les patients et leurs familles.
Cependant, le cours de l'action Sarepta, qui était de 101,35 USD le 17 mars 2025, avant le premier décès, est tombé à 20,77 USD le 19 juin 2025, après l'annonce du deuxième décès.
Apprendre encore plus: Questions fréquemment posées sur Elevidys
