Dans cet article, nous répondrons à des questions telles que « qu'est-ce que la suppression d'exon », « que se passe-t-il à la suite de la suppression d'exon », « quelle suppression d'exon provoque la maladie de DMD » pour ceux qui sont curieux.
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une forme grave de dystrophie musculaire, une maladie génétique qui entraîne une dégénérescence et une faiblesse musculaires progressives. La DMD touche principalement les garçons, les symptômes apparaissant généralement dans la petite enfance. La maladie est causée par des mutations du gène de la dystrophine situé sur le chromosome X, qui est responsable de la production de la protéine dystrophine. [Lire la suite : Qu'est-ce que la maladie de Duchenne?]
La dystrophine joue un rôle crucial dans le maintien de l'intégrité structurelle des cellules musculaires en reliant le cytosquelette interne à la membrane cellulaire musculaire. Sans cette protéine, les muscles ne peuvent pas fonctionner correctement, ce qui entraîne une dégradation progressive du tissu musculaire. Le manque de dystrophine entraîne les signes caractéristiques de la DMD, notamment une faiblesse musculaire, une perte de la fonction motrice et, à terme, des complications respiratoires et cardiaques.
L’une des principales mutations génétiques de la DMD est la délétion d’exon. Cet article explore ce que signifie la délétion d’exon, comment elle contribue à la DMD et ce qui cause les délétions d’exon dans le gène de la dystrophine.
Table des matières
Qu'est-ce que la délétion d'exon ?
Pour comprendre la suppression d'exons, il est important de comprendre d'abord la structure d'un gène. Les gènes sont constitués de séquences d'ADN qui codent des protéines, et ces séquences peuvent être décomposées en deux éléments principaux : les exons et les introns.
- Les exons sont les régions codantes d’un gène, qui contiennent les informations nécessaires à la construction de protéines.
- Les introns sont des régions non codantes qui sont épissées au cours du processus d'expression génétique.
Dans le fonctionnement normal d'un gène, les exons sont transcrits en ARN messager (ARNm), qui est ensuite traduit en protéine. Cependant, dans certains troubles génétiques, dont la DMD, certaines parties du gène peuvent être supprimées, perturbant ainsi la fonction de la protéine.
Une délétion d'exon se produit lorsqu'une partie des exons d'un gène est manquante en raison d'une mutation génétique. Dans le cas de la DMD, les délétions d'exons dans le gène de la dystrophine entraînent la production d'une version incomplète ou non fonctionnelle de la protéine dystrophine. Cela conduit aux symptômes caractéristiques de faiblesse musculaire et de dégénérescence qui caractérisent la maladie.
Que signifie la suppression d'exon dans la DMD ?
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, le gène de la dystrophine (situé sur le chromosome X) est responsable du codage de la protéine dystrophine. Cette protéine est essentielle au maintien de l'intégrité des fibres musculaires en reliant le cytosquelette des cellules musculaires à la matrice extracellulaire environnante. Lorsque la protéine dystrophine est absente ou défectueuse, cela entraîne des lésions et une faiblesse des cellules musculaires.
La délétion d'un exon fait référence au processus par lequel un ou plusieurs exons du gène de la dystrophine sont perdus, ce qui conduit à une version plus courte ou incomplète de la protéine dystrophine. Cela peut se produire de plusieurs manières, notamment des délétions importantes où des sections entières du gène sont perdues ou des délétions plus petites où un seul exon ou quelques exons sont supprimés.
Lorsque des exons sont supprimés dans le gène de la dystrophine, l'ARNm produit par le gène sera anormal. Cet ARNm anormal entraînera une protéine dystrophine tronquée ou une absence totale de dystrophine. La dystrophine étant essentielle au bon fonctionnement des muscles, son absence entraîne une faiblesse musculaire progressive et une dégénérescence observée chez les patients atteints de DMD.
Causes de la suppression d'exons dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Les délétions d'exons dans le gène de la dystrophine sont généralement le résultat de types spécifiques de mutations génétiques. Les principales causes de délétions d'exons dans la DMD sont les suivantes :
1. Délétions chromosomiques
La cause la plus fréquente de délétions d'exons dans la DMD est la délétion chromosomique, qui se produit lorsqu'un segment du gène de la dystrophine est perdu en raison d'une erreur lors de la réplication de l'ADN ou lors du processus de recombinaison. Cette perte peut affecter un ou plusieurs exons. Les délétions chromosomiques peuvent survenir spontanément, sans cause apparente, ou être héritées d'une mère porteuse d'un chromosome X muté.
2. Mutations par décalage du cadre de lecture
Une mutation par décalage du cadre de lecture se produit lorsque la suppression d'exons perturbe le cadre de lecture normal du gène. Dans le cas de la DMD, cette mutation par décalage du cadre de lecture altère la façon dont l'ARNm est lu et traduit en protéine, ce qui conduit à la production d'une protéine dystrophine tronquée et non fonctionnelle. En conséquence, les cellules musculaires sont incapables de maintenir leur intégrité structurelle, ce qui entraîne des lésions musculaires progressives.
3. Saut d'exon
Dans certains cas, la suppression d'exons dans le gène de la dystrophine peut ne pas entraîner une absence complète de la protéine dystrophine, mais plutôt conduire à un saut d'exon. Le saut d'exon est un phénomène dans lequel la mutation amène le mécanisme d'épissage à contourner les exons supprimés, ce qui entraîne l'exclusion de ces exons de la transcription finale de l'ARNm. Cela peut parfois produire une version partiellement fonctionnelle de la protéine dystrophine, mais dans de nombreux cas, la protéine est toujours insuffisante pour remplir ses fonctions normales dans les cellules musculaires. [En savoir plus : Qu’est-ce que le saut d’exon et comment fonctionne-t-il ?]
4. Variations du nombre de copies (CNV)
Parfois, les variations du nombre de copies (VNC) dans le gène de la dystrophine peuvent entraîner la suppression ou la duplication d'un ou plusieurs exons. Les VNC se produisent lorsqu'il y a des altérations à grande échelle du nombre de copies d'une région spécifique de l'ADN. Dans le cas de la DMD, les suppressions des exons 45 à 55 dans le gène de la dystrophine sont parmi les VNC les plus courantes identifiées chez les patients atteints de cette maladie. [En savoir plus : L'impact du génotype sur la DMD : une étude monocentrique portant sur 555 patients]
L'impact de la suppression d'exon sur les symptômes de la DMD
Les conséquences des délétions d'exons dépendent des exons spécifiques manquants et de la manière dont cela affecte la protéine dystrophine. Certaines délétions d'exons conduisent à une forme plus légère de dystrophie musculaire appelée dystrophie musculaire de Becker (DMB), dans laquelle la protéine dystrophine est partiellement fonctionnelle. En revanche, les délétions d'exons qui perturbent des régions critiques du gène de la dystrophine entraînent généralement une dystrophie musculaire de Duchenne, caractérisée par une forme plus grave et progressive de faiblesse musculaire. [Lire la suite : Différences entre DMD et BMD]
Il est intéressant de noter que l’emplacement et l’étendue des délétions d’exons peuvent influencer la progression de la maladie. Par exemple, les patients présentant des délétions dans la partie centrale du gène de la dystrophine (exons 18 à 32) ont tendance à avoir un phénotype plus grave que ceux présentant des délétions dans les régions terminales du gène.
Thérapies pour la suppression d'exons dans la DMD
Ces dernières années, plusieurs thérapies ont été développées pour traiter les délétions d'exons dans la DMD. Il s'agit notamment de :
1. Thérapie par saut d'exon
Le saut d'exon est une approche prometteuse pour traiter la DMD causée par des délétions d'exons. Cette thérapie utilise des oligonucléotides synthétiques (de courts morceaux d'ADN) pour favoriser le saut d'exons spécifiques pendant le processus d'épissage, permettant la production d'une protéine dystrophine raccourcie mais fonctionnelle. Eteplirsen est l'un des médicaments approuvés par FDA qui utilise cette technique pour les patients présentant des délétions spécifiques de l'exon 51. [Lire la suite : Thérapies de saut d'exon de nouvelle génération]
2. Thérapie génique
La thérapie génique vise à introduire une copie fonctionnelle du gène de la dystrophine dans les cellules musculaires du patient. Cette thérapie est encore au stade expérimental mais elle est très prometteuse pour traiter divers types de mutations de la DMD, notamment celles causées par des délétions d'exons. Apprendre encore plus: Potentiel de nouvelles thérapies géniques à venir]
3. CRISPR/Cas9 et édition du génome
La technologie d'édition génétique CRISPR/Cas9 a le potentiel de corriger les suppressions d'exons au niveau génétique en modifiant directement l'ADN dans les cellules des patients. Bien que cette technologie soit encore à l'étude, elle pourrait offrir une solution permanente à la DMD causée par les suppressions d'exons à l'avenir. [En savoir plus : Les remèdes contre la maladie de Duchenne (liste de toutes les recherches)]
Conclusion
La délétion d'exon est une mutation génétique importante qui est à l'origine du développement de la dystrophie musculaire de Duchenne. La délétion d'exons spécifiques du gène de la dystrophine entraîne l'absence de la protéine dystrophine, ce qui conduit à la faiblesse musculaire progressive et à la dégénérescence caractéristiques de la DMD. Les causes des délétions d'exon comprennent les délétions chromosomiques, les mutations par décalage du cadre de lecture, le saut d'exon et les variations du nombre de copies.
Les progrès des thérapies génétiques, notamment le saut d’exon, la thérapie génique et l’édition génétique, offrent de l’espoir aux patients touchés par la DMD, les recherches en cours étant axées sur la recherche de traitements efficaces et potentiellement d’un remède à cette maladie dévastatrice.
