Qu’est-ce que la délétion d’exon et pourquoi est-elle importante dans la dystrophie musculaire de Duchenne ? Une délétion d'exon se produit lorsqu'une ou plusieurs parties d'un gène sont absentes, ce qui peut affecter la production d'une protéine essentielle par l'organisme. Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), ces délétions affectent le gène DMD, qui contient les instructions nécessaires à la production de la dystrophine. Identifier l'exon délété précisément permet aux familles de mieux comprendre les résultats des tests génétiques, les traitements potentiels et la signification de la mutation.
Une délétion d'exon est une modification génétique dans laquelle un ou plusieurs exons — les sections d'un gène qui contribuent aux instructions pour la fabrication d'une protéine — sont absents de l'ADN. Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, les délétions d'exons affectent généralement le gène DMD, qui fournit les instructions pour la production de dystrophine, une protéine essentielle au bon fonctionnement musculaire. En savoir plus: Gène DMD
Comprendre les exons spécifiques qui sont supprimés peut s'avérer extrêmement important, car la localisation et la taille de la délétion peuvent influencer la lecture des instructions génétiques et, dans certains cas, l'éligibilité d'un individu à un traitement ciblé contre la mutation. En savoir plus : Qu'est-ce que la maladie de Duchenne?
Table des matières
Qu'est-ce qu'un exon ?
Un exon est un segment d'un gène qui reste dans l'ARN messager (ARNm) mature après le traitement de l'ARN et contribue aux instructions utilisées pour produire une protéine.
On peut considérer un gène comme un long manuel d'instructions divisé en sections numérotées. Le gène DMD contient 79 exons qui, ensemble, fournissent les instructions nécessaires à la production de la dystrophine.
La dystrophine contribue à stabiliser les fibres musculaires lors de la contraction. Lorsque des mutations du gène DMD empêchent l'organisme de produire suffisamment de dystrophine fonctionnelle, les cellules musculaires deviennent progressivement plus vulnérables aux lésions.
Que se passe-t-il lorsqu'un exon est manquant ?
Un exon peut être totalement ou partiellement supprimé suite à une mutation génétique. Lorsqu'un ou plusieurs exons sont absents du gène DMD, la séquence génétique restante peut ne plus être lue correctement.
La question cruciale est de savoir si cette suppression perturbe le cadre de lecture.
C’est pourquoi le simple fait de savoir qu’un exon est supprimé ne suffit pas toujours à comprendre sa signification clinique. Il est nécessaire de prendre en compte la suppression exacte, par exemple la suppression de l’exon 45 ou la suppression des exons 46 à 50. En savoir plus : Délétion des exons 46 à 50 du gène DMD
Qu’est-ce qu’une délétion d’exon dans la dystrophie musculaire de Duchenne ?
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, une délétion d'exon est une mutation du gène DMD dans laquelle un ou plusieurs exons sont absents.
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est causée par des variants pathogènes du gène DMD situé sur le chromosome X. Les délétions d'un ou plusieurs exons figurent parmi les types de mutations les plus fréquents de la DMD.
Par exemple, un test génétique peut indiquer :
- Suppression de l'exon 45
- Suppression des exons 45 à 47
- Suppression des exons 45 à 50
- Suppression des exons 51–52
Ces résultats décrivent quelles portions du gène DMD sont manquantes.
La délétion d'un exon fait référence au processus par lequel un ou plusieurs exons du gène de la dystrophine sont perdus, ce qui conduit à une version plus courte ou incomplète de la protéine dystrophine. Cela peut se produire de plusieurs manières, notamment des délétions importantes où des sections entières du gène sont perdues ou des délétions plus petites où un seul exon ou quelques exons sont supprimés.
Lorsque des exons sont supprimés dans le gène de la dystrophine, l'ARNm produit par le gène sera anormal. Cet ARNm anormal entraînera une protéine dystrophine tronquée ou une absence totale de dystrophine. La dystrophine étant essentielle au bon fonctionnement des muscles, son absence entraîne une faiblesse musculaire progressive et une dégénérescence observée chez les patients atteints de DMD.
Pourquoi l'emplacement de la suppression est-il important ?
La localisation d'une délétion d'exon peut affecter la façon dont les exons restants se connectent et si le cadre de lecture génétique est maintenu.
Cette distinction est généralement décrite comme suit :
Suppression dans le cadre : Le cadre de lecture reste intact.
Suppression hors cadre : Le cadre de lecture est perturbé.
Les recommandations établies en matière de tests génétiques reconnaissent l'importance du cadre de lecture dans l'interprétation des variants associés à la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et à la dystrophie musculaire de Becker (BMD). En général, les délétions décalant le cadre de lecture sont plus fortement associées au phénotype DMD, tandis que les délétions conservant le cadre de lecture sont plus souvent associées au phénotype BMD, plus bénin. Toutefois, il s'agit d'une règle générale et non d'une prédiction absolue pour chaque individu. En savoir plus : Duchenne contre Becker
Qu’est-ce que le gène DMD et pourquoi est-il important ?
Le gène DMD contient les instructions génétiques pour la dystrophine.
La dystrophine est une protéine structurale qui contribue à protéger les fibres musculaires des dommages causés par les contractions répétées. En l'absence de dystrophine ou en cas de réduction importante de celle-ci, les fibres musculaires subissent des dommages progressifs.
Le gène DMD est exceptionnellement grand et comprend 79 exons. Sa taille contribue à la fréquence et à la diversité relativement élevées des mutations observées dans la DMD. Les mutations par délétion sont particulièrement fréquentes, avec des points chauds de délétion rapportés dans les régions incluant les exons 2 à 20 et 45 à 55.
Comment la délétion d'un exon affecte-t-elle la dystrophine ?
Lorsqu'une délétion perturbe le cadre de lecture, la machinerie cellulaire peut ne pas être en mesure d'interpréter correctement les instructions génétiques restantes.
Cela peut entraîner une production faible, voire nulle, de dystrophine fonctionnelle.
En revanche, certaines délétions préservent le cadre de lecture et peuvent permettre la production d'une protéine dystrophine plus courte qui conserve une certaine fonction. Cette différence explique en partie pourquoi deux personnes porteuses de délétions différentes du gène DMD peuvent présenter des tableaux cliniques distincts.
Comment détecte-t-on les délétions d'exons ?
Une délétion d'exon est identifiée par un test génétique.
Chez une personne suspectée d'être atteinte de DMD ou de BMD, un test génétique moléculaire peut déterminer si le gène DMD contient des délétions, des duplications ou des variantes de séquence plus petites.
L'analyse des délétions et des duplications est particulièrement importante car ces modifications génétiques plus importantes représentent une proportion substantielle des mutations de la DMD.
À quoi ressemble le résultat d'un test génétique ?
Un rapport peut indiquer quelque chose comme :
Gène DMD : délétion des exons 45 à 50
Cela ne signifie pas que la personne a “ perdu six gènes ”. Cela signifie que six régions exoniques numérotées au sein du même gène DMD sont manquantes.
Le résultat exact doit être interprété par un généticien, un neurologue, un conseiller en génétique ou un autre professionnel de santé qualifié. En savoir plus : Tests génétiques DMD
Délétion d'exon vs. duplication d'exon
Une délétion d'exon signifie qu'une ou plusieurs régions d'exons sont manquantes.
Une duplication d'exon signifie qu'une ou plusieurs régions d'exons sont présentes dans une copie supplémentaire.
Les deux peuvent affecter le cadre de lecture du gène DMD.
Par exemple, si une délétion ou une duplication modifie le nombre de bases de l'ADN de manière à perturber le modèle de lecture à trois bases utilisé lors de la production de protéines, les instructions de la dystrophine qui en résultent peuvent devenir anormales.
C’est pourquoi les rapports génétiques ne doivent pas être interprétés uniquement en fonction du nombre d’exons impliqués. La mutation précise et son effet sur le cadre de lecture sont essentiels.
Quel est le lien entre la délétion d'exons et le saut d'exons ?
L'une des raisons les plus importantes pour lesquelles les familles peuvent entendre parler de délétions d'exons est leur lien avec les thérapies par saut d'exons.
Le saut d'exon est une stratégie spécifique à la mutation conçue pour aider à restaurer le cadre de lecture de l'ARN messager DMD.
Imaginez le gène DMD comme un train composé de wagons reliés entre eux. Si plusieurs wagons sont manquants, les connexions restantes risquent de ne plus être correctes. Une approche par saut d'exon consiste à supprimer un exon supplémentaire afin que la séquence restante puisse à nouveau être lue dans le bon cadre de lecture. En savoir plus : Qu'est-ce que le saut d'exon
Le saut d'exons peut-il corriger toutes les délétions d'exons ?
Non.
Le saut d'exon est spécifique à chaque mutation. La possibilité de corriger une délétion particulière dépend des exons exacts qui manquent et de la capacité du saut d'un autre exon à rétablir le cadre de lecture.
Par exemple, des recherches ont démontré que différents schémas de délétion peuvent être corrigés en omettant le même exon, tandis que d'autres délétions peuvent ne pas être corrigibles par cette approche.
Par conséquent, les familles ne doivent pas présumer qu'une délétion d'exon signifie automatiquement qu'un traitement particulier par saut d'exon est approprié. Lire la suite : Thérapies de saut d'exon de nouvelle génération
Une délétion d'exon signifie-t-elle qu'un enfant est atteint de dystrophie musculaire de Duchenne ?
Pas nécessairement.
Une délétion d'exon dans le gène DMD peut être associée à la dystrophie musculaire de Duchenne ou à la dystrophie musculaire de Becker, parmi d'autres interprétations possibles en fonction de la variante spécifique et du contexte clinique.
La règle du cadre de lecture est utile, mais elle n'est pas parfaite. Certaines délétions conservant le cadre de lecture ont été identifiées chez des individus atteints de DMD, et certaines délétions particulières peuvent être associées à différents phénotypes cliniques.
C’est pourquoi les résultats génétiques doivent toujours être considérés en parallèle avec les observations cliniques, les antécédents familiaux et les autres tests pertinents.
Pourquoi il est important de connaître l'exon exact supprimé
Pour une famille touchée par la DMD, connaître la mutation génétique précise peut fournir des informations importantes.
Cela peut aider les professionnels de la santé :
- Confirmer le diagnostic moléculaire
- Comprendre le type de mutation DMD
- Déterminez si la suppression se fait dans le cadre ou hors du cadre.
- Évaluer les relations potentielles génotype-phénotype
- Évaluer l'éligibilité à certaines thérapies spécifiques à la mutation
- Identifier les membres de la famille susceptibles de bénéficier d'un conseil et d'un test génétiques
- Soutenir les discussions appropriées en matière de planification familiale
Plus important encore, la “ délétion de l'exon DMD ” ne constitue pas en soi une description génétique complète.
L'exon exact ou la plage d'exons est importante.
La délétion de l'exon 45 est différente de la délétion des exons 45 à 50. Leurs effets potentiels sur le cadre de lecture et les options de traitement peuvent différer.
Questions fréquemment posées sur la délétion d'exons
La délétion d'un exon est-elle la même chose qu'une délétion de gène ?
Non. La délétion d'un exon désigne généralement la perte d'une ou plusieurs sections spécifiques au sein d'un gène. Le gène entier ne disparaît pas nécessairement.
La délétion d'un exon est-elle héréditaire ?
Elle peut être héréditaire, mais elle peut aussi survenir suite à une mutation spontanée. Une consultation en génétique peut aider à déterminer le mode de transmission au sein d'une famille.
Une délétion d'exon peut-elle provoquer une DMD ?
Oui. Les délétions d'exons pathogènes du gène DMD sont une cause majeure de dystrophie musculaire de Duchenne. Cependant, l'effet précis dépend de la délétion et de ses conséquences sur la production de dystrophine.
Une délétion d'exon peut-elle être traitée ?
Certaines délétions d'exons spécifiques du gène DMD peuvent être traitées par des approches ciblées, comme le saut d'exon. Cependant, l'éligibilité dépend de la mutation génétique exacte et du traitement envisagé.
Où puis-je trouver l'exon supprimé chez mon enfant ?
La délétion exacte devrait normalement être indiquée dans le rapport d'analyse génétique moléculaire. Si le rapport mentionne par exemple “ délétion des exons 45 à 50 ”, cette plage correspond aux régions exoniques manquantes.
Conclusion
Comprendre la délétion d'exons est essentiel pour les familles touchées par la DMD. Chaque délétion a une signification génétique spécifique. Les exons précisément impliqués sont importants. Le cadre de lecture peut affecter la production de dystrophine. Un test génétique révèle la mutation. Le saut d'exon peut être bénéfique pour certaines mutations. Toutes les suppressions ne sont pas traitables. Les résultats nécessitent une interprétation par des experts. Des informations génétiques précises permettent de prendre de meilleures décisions. Ces connaissances peuvent aider les familles à s'orienter dans les soins liés à la DMD.
Sources et références académiques
- Abbs, S., et al. (2020). Recommandations de bonnes pratiques de l'EMQN pour les tests génétiques dans les dystrophinopathies. Journal européen de génétique humaine, 28, 1147–1162.
- Darras, BT, Urion, DK et Ghosh, PS Dystrophinopathies. GeneReviews®, Bibliothèque NCBI.
- Aartsma-Rus, A., & den Dunnen, JT (2019). Prédictions phénotypiques pour les délétions/duplications d'exons : un guide d'utilisation pour les professionnels et les cliniciens utilisant la dystrophie musculaire de Becker et de Duchenne comme exemples. Mutation humaine, 40(9), 1381–1391.
