Adeno-assoziierte Virusvektoren (AAV) galten einst als Lösung für Gentherapien, doch in den letzten Jahren hat ihre Bedeutung abgenommen. Zunächst wurde ihnen die Fähigkeit zur Behandlung verschiedener Erbkrankheiten zugeschrieben, doch der Rückgang der Forschung ist bereits erkennbar. Vertex Pharmaceuticals ist das jüngste Biopharmaunternehmen, das seine Investitionen in die AAV-Forschung reduziert hat – ein Rückschlag für die Technologiebranche.
Endpoints News berichtete, dass das internationale Biopharmaunternehmen die gesamte AAV-Forschung einstellt. Dies wird zweifellos Auswirkungen auf die Partnerschaften mit Tevard Biosciences, einem Hersteller von tRNA-Therapien, und Affinia Therapies haben, einem Gentherapie-Unternehmen, das für die Produktion seiner Medikamente auf die Produktion von AAV-Vektoren angewiesen ist. – Vertex stellt Forschung zur AAV-Gentherapie ein –
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Geschichte der AAV-basierten Gentherapie
Da AAVs nicht über die übliche äußere Hülle eines Virus verfügen, werden sie oft als nackte Viren oder unbehüllte Viren bezeichnet. Sie besitzen vielmehr ein Kapsid, eine Proteinhülle, die die DNA des Virus umschließt.
1965 entdeckten Wissenschaftler bei der Herstellung von Adenoviruspräparaten diese Viren relativ zufällig. Die Idee, AAVs zur Medikamentenverabreichung zu entwickeln, entstand aufgrund der eingekapselten viralen DNA. Dreißig Jahre nach seiner Entdeckung wurde ein AAV-Vektor erstmals bei einem Patienten mit Mukoviszidose eingesetzt, einer Erbkrankheit, die zu Schleimansammlungen im Körper führt.
2012 genehmigte die Europäische Union (EU) Glybera, die erste Gentherapie überhaupt. Bei Glybera wurde das Gen über einen AAV-Vektor übertragen, um den hereditären Lipoproteinlipasemangel zu behandeln, eine seltene genetische Erkrankung, bei der dem Körper ein Enzym fehlt, das Blutfette abbaut. Fünf Jahre später wurde die Begeisterung für die Therapie jedoch getrübt, als ihr Entwickler UniQure sie aufgrund hoher Kosten und geringer Nachfrage vom Markt nahm.
Die behördliche Zulassung ermöglichte jedoch die Markteinführung weiterer AAV-Gentherapien – viele davon mit kurativer Wirkung. Dazu gehören Elevidys gegen die Muskelschwundkrankheit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), Luxturna gegen die seltene, vererbte Augenkrankheit Lebersche kongenitale Amaurose, Zolgensma gegen spinale Muskelatrophie, eine neurodegenerative Erkrankung des Rückenmarks, sowie Hemgenix und Roctavian gegen die seltenen Blutkrankheiten Hämophilie B bzw. A.
Vertex bricht Partnerschaften mit Affinia Therapeutics und Tevard Biosciences ab
Doch es scheint, dass AAV-Gentherapien ihren großen Durchbruch erlebt haben. In einer Vereinbarung mit Affinia über 1,6 Milliarden Pfund Sterling im Jahr 2020 hatte Vertex versprochen, AAVs zur besseren Behandlung von DMD und Mukoviszidose zu entwickeln. Affinia teilte Endpoints jedoch letzte Woche mit, dass es die Rechte an den DMD-Vektoren zurückgefordert habe. Vertex hatte die Rechte an den Vektoren zur Behandlung von Mukoviszidose bereits 2022 aufgegeben.
Unter anderem wurde Tevard Ende letzten Jahres darüber informiert, dass Vertex aus dem DMD-Vertrag ausstieg. Darüber hinaus erhielt das Unternehmen in diesem Monat die Rechte an seinem tRNA-Programm zurück. Da sich die Gruppe darauf vorbereitet, ihre Daten zur Unterstützung ihrer tRNA-Therapie diese Woche auf dem Kongress der American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) in New Orleans vorzustellen, ist Tevard hinsichtlich des Programms optimistisch.
Risiken AAV-basierter Gentherapien
Große Pharmaunternehmen ziehen sich aus der AAV-Forschung und -Entwicklung (F&E) zurück, wozu auch der Rückzug von Vertex gehört. Vor zwei Jahren beendete der japanische multinationale Pharmakonzern Takeda seine präklinische Forschung zu AAV-Gentherapien. Obwohl damals noch nicht viel bekannt war, wurde erwartet, dass die AAV-spezifischen Allianzen mit den kalifornischen Unternehmen Codexis und Selecta Biosciences aus Massachusetts – zwei der zehn Gentherapie-Vereinbarungen, die Takeda zwischen 2020 und 2022 unterzeichnet hatte – in Frage gestellt würden.
Um angesichts wachsender Sicherheitsbedenken hinsichtlich AAV Geld zu sparen, stellte der Pharmariese Biogen im selben Jahr seine präklinische AAV-Gentherapieforschung ein.
Laut Philippe Chambon, Gründer und CEO des französischen Biotechnologieunternehmens EG 427, ist das Sicherheitsprofil von Vektoren für die Arzneimittelverabreichung von entscheidender Bedeutung.
„AAV-basierte Gentherapien verlieren bei Pharmaunternehmen an Beliebtheit, da eine Reihe von Problemen ihre effiziente und wirtschaftliche Anwendung außerhalb seltener Krankheiten behindern“, erklärte Chambon. „Gentherapie muss in der Lage sein, auch chronische Indikationen und Krankheiten außerhalb des Bereichs seltener Krankheiten zu behandeln, um ihr volles Potenzial als bedeutende Arzneimittelform auszuschöpfen.“
Chambon betont außerdem, dass die Überwindung der „Haupthindernisse bei AAV-basierten Therapien“ die einzige Möglichkeit zur Behandlung chronischer Erkrankungen sei. Dazu gehöre der Einsatz weniger immunogener und, wann immer möglich, lokaler Methoden zur Verbesserung des Sicherheitsprofils. Um wiederdosierbare Medikamente herzustellen und das „One-and-Done“-Paradigma zu vermeiden, das medizinisch-ökonomische und therapeutische Herausforderungen mit sich bringt, sei zudem eine bessere Verträglichkeit unerlässlich.
Roche gibt Gentherapie-Sparte auf und Pfizer stellt Beqvez ein
In jüngerer Zeit haben Pfizer und Roche die AAV-Forschung und -Entwicklung eingestellt, mit Ausnahme von Takeda und Biogen im Jahr 2023. Beqvez, eine AAV-basierte Gentherapie, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Hämophilie B zugelassen wurde, wurde von Pfizer vor einem Jahr eingestellt. Im Februar wurde das mangelnde Interesse an Gentherapien für die Blutungserkrankung erwähnt.
Der Schweizer Pharmakonzern Roche hat in seiner auf AAV spezialisierten Gentherapie-Sparte Spark Therapeutics mit Sitz in Philadelphia umfangreiche Umstrukturierungen vorgenommen. Über die Hälfte der Mitarbeiter wurde entlassen, 310 wurden wieder bei Roche eingegliedert. Da das Unternehmen im März erklärte, es gebe keine „signifikanten zukünftigen Synergieeffekte“ durch die Übernahme von Spark, wird angenommen, dass dies der Vermeidung von Verlusten diente.
AAVs sind durch Herstellungskosten und Nutzlastgröße eingeschränkt
Laut Chambon ist die geringe Nutzlastkapazität von AAVs ein Grund für ihre sinkende Nachfrage. AAVs können tatsächlich weitaus größere Nutzlasten transportieren als andere virale und nicht-virale Vektoren, mit einer Packkapazität von etwa 4,7 kb. Andere können mehrere Gene besitzen.
Chambon erklärte, die Entwicklung eines wirksamen AAV-Mikrodystrophins, einer kondensierten Form des Dystrophin-Proteins, das in der Gentherapie von DMD eingesetzt wird, habe Jahre gedauert und sei möglicherweise noch verbesserungswürdig. „Die Größe der Nutzlast ist entscheidend, um die therapeutische DNA-Expression besser kontrollieren und die vollständigen Sequenzen großer Proteine integrieren zu können“, sagte Chambon. Zusätzlich werden Dual- und Triple-AAV-Kombinationen versucht, das Problem der Nutzlastgröße zu umgehen. Diese sind jedoch nicht die Lösung, da sie höhere Dosen erfordern und naturgemäß weniger wirksam sind.
Darüber hinaus sei die Skalierung aufgrund der Komplexität der Herstellung von AAV-Vektoren kostspielig, erklärte Chambon. Die Suche nach verbesserten AAVs und möglicherweise anderen Vektoren als AAV sei daher längst überfällig.
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Über die AAV-Forschung hinaus: Suche nach wirksameren Wegen zur Verabreichung von Medikamenten
Trotz des mangelnden Interesses von Vertex Pharmaceuticals engagiert sich Affinia Therapeutics beispielsweise dafür, seine AAVs bekannter zu machen. Um „die gewünschten Wirkorte von Geweben und Zellen besser anzusprechen und gleichzeitig toxische Bereiche zu vermeiden“, werden Kapside entwickelt. Kurze Peptide werden in den genetischen Code von AAV9 eingebaut, um AAV9 neu zu konstruieren. Das Unternehmen plant, seine Kapside an andere Biotechnologieunternehmen zu lizenzieren und arbeitet zudem mit Universitäten und anderen Biopharmaunternehmen zusammen, um die Nutzlastkapazität zu erhöhen.
Nicht-replikative Herpes-simplex-Virus-1-Vektoren (HSV-1) dienen inzwischen als Grundlage für die genetische Medikamentenpipeline von Chambons Unternehmen EG 427. Im Vergleich zu anderen viralen Vektoren tragen diese eine größere genetische Nutzlast von fast 30 kb. Sie haben sich bisher als sicher erwiesen, da sie auch immunologische Reaktionen unterdrücken.
„Wir glauben, dass diese Strategie einen Ersatz bietet, der bereits klinische Sicherheit bewiesen hat, eine erneute Dosierung ermöglicht, die Produktion wirtschaftlich einfacher skalieren lässt und eine Nutzlastkapazität hat, die mindestens sechsmal größer ist als die von AAV. Die sichere Wiederdosierung von HSV-basierten Vektoren wurde von anderen Unternehmen wissenschaftlich nachgewiesen, insbesondere von Krystal Bio“, bemerkte Chambon.
Da FDA-Kommissar Marty Makary im April Maßnahmen zur Beschleunigung der Zulassung von Medikamenten gegen seltene Krankheiten angekündigt hatte – viele davon nutzen ohnehin Gentherapien –, dürfte dies die Gentherapieforschung insgesamt nicht verlangsamen, da die Suche nach Alternativen zu bestehenden AAVs weitergeht. Es bleibt jedoch abzuwarten, welche Entwicklung die Arzneimittelverabreichungsbranche in den kommenden Jahren nimmt.
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