في هذه المقالة، سوف نجيب على أسئلة مثل "ما هو حذف الإكسون"، "ماذا يحدث نتيجة لحذف الإكسون"، "أي حذف للإكسونات يسبب مرض دوشين" لأولئك الذين لديهم فضول.
ضمور العضلات دوشين (DMD) هو شكل حاد من أشكال ضمور العضلات، وهو اضطراب وراثي يؤدي إلى تنكس العضلات التدريجي وضعفها. يؤثر ضمور العضلات دوشين بشكل أساسي على الأولاد، وتظهر الأعراض عادة في مرحلة الطفولة المبكرة. تحدث هذه الحالة بسبب طفرات في جين ديستروفين الموجود على الكروموسوم إكس، وهو المسؤول عن إنتاج بروتين ديستروفين. [اقرأ المزيد: ما هو دوشين؟]
يلعب الديستروفين دورًا حاسمًا في الحفاظ على سلامة بنية خلايا العضلات من خلال ربط الهيكل الخلوي الداخلي بغشاء الخلية العضلية. بدون هذا البروتين، لا تتمكن العضلات من العمل بشكل صحيح، مما يؤدي إلى الانهيار التدريجي لأنسجة العضلات. يؤدي نقص الديستروفين إلى ظهور العلامات المميزة لمرض دوشين، بما في ذلك ضعف العضلات وفقدان الوظيفة الحركية، وفي النهاية مضاعفات الجهاز التنفسي والقلب.
أحد الطفرات الجينية الرئيسية في مرض دوشين هو حذف الإكسون. تستكشف هذه المقالة ما يعنيه حذف الإكسون، وكيف يساهم في مرض دوشين، وما الذي يسبب حذف الإكسون في جين الديستروفين.
جدول المحتويات
ما هو حذف الإكسون؟
لفهم عملية حذف الإكسونات، من المهم أولاً أن يكون لديك فهم أساسي لبنية الجين. تتكون الجينات من تسلسلات من الحمض النووي التي تشفر البروتينات، ويمكن تقسيم هذه التسلسلات إلى مكونين رئيسيين: الإكسونات والإنترونات.
- الإكسونات هي مناطق الترميز للجين، والتي تحتوي على المعلومات اللازمة لبناء البروتينات.
- الإنترونات هي مناطق غير مشفرة يتم فصلها أثناء عملية التعبير الجيني.
في الوظيفة الطبيعية للجين، يتم نسخ الإكسونات إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، ثم يتم ترجمة هذا الحمض النووي الريبوزي الرسول إلى بروتين. ومع ذلك، في بعض الاضطرابات الوراثية، بما في ذلك دوشين، قد يتم حذف أجزاء معينة من الجين، مما يؤدي إلى تعطيل وظيفة البروتين.
يحدث حذف الإكسون عندما يكون جزء من الإكسونات من أحد الجينات مفقودًا بسبب طفرة جينية. في حالة مرض دوشين، يؤدي حذف الإكسون في جين الديستروفين إلى إنتاج نسخة غير كاملة أو غير وظيفية من بروتين الديستروفين. يؤدي هذا إلى ظهور الأعراض المميزة لضعف العضلات والتنكس التي تميز المرض.
ماذا يعني حذف الإكسون في دوشين؟
في مرض ضمور العضلات دوشين، يكون جين الديستروفين (الموجود على الكروموسوم إكس) مسؤولاً عن ترميز بروتين الديستروفين. هذا البروتين ضروري للحفاظ على سلامة ألياف العضلات من خلال ربط الهيكل الخلوي لخلايا العضلات بالمصفوفة خارج الخلية المحيطة. عندما يكون بروتين الديستروفين مفقودًا أو معيبًا، فإنه يؤدي إلى تلف الخلايا العضلية وضعفها.
يشير حذف الإكسون إلى العملية التي يتم بها فقدان واحد أو أكثر من الإكسونات في جين الديستروفين، مما يؤدي إلى نسخة أقصر أو غير كاملة من بروتين الديستروفين. هناك عدة طرق يمكن أن يحدث بها هذا، بما في ذلك الحذف الكبير حيث يتم فقدان أقسام كاملة من الجين أو الحذف الأصغر حيث تتم إزالة إكسون واحد فقط أو عدد قليل من الإكسونات.
عندما يتم حذف الإكسونات في جين الديستروفين، فإن الرنا المرسال الذي ينتجه الجين سيكون غير طبيعي. وسيؤدي هذا الرنا المرسال غير الطبيعي إلى بروتين ديستروفين مقطوع أو غياب كامل للديستروفين تمامًا. ونظرًا لأن الديستروفين ضروري لوظيفة العضلات السليمة، فإن غيابه يؤدي إلى ضعف العضلات التدريجي والتنكس الذي يُرى لدى مرضى دوشين.
أسباب حذف الإكسون في ضمور العضلات دوشين
عادةً ما تكون عمليات حذف الإكسون في جين الديستروفين نتيجة لأنواع معينة من الطفرات الجينية. تشمل الأسباب الرئيسية لعمليات حذف الإكسون في مرض دوشين ما يلي:
1. الحذف الكروموسومي
السبب الأكثر شيوعًا لحذف الإكسونات في مرض دوشين هو الحذف الكروموسومي، والذي يحدث عندما يتم فقدان جزء من جين الديستروفين بسبب خطأ أثناء تكرار الحمض النووي أو أثناء عملية إعادة التركيب. يمكن أن يؤثر هذا الفقد على إكسون واحد أو أكثر. يمكن أن تحدث عمليات الحذف الكروموسومي تلقائيًا، دون سبب واضح، أو يمكن أن تكون موروثة من أم حاملة تحمل كروموسوم X متحور.
2. طفرات الإطار التحولي
تحدث طفرة الإطار عندما يؤدي حذف الإكسونات إلى تعطيل إطار القراءة الطبيعي للجين. في حالة مرض دوشين، تعمل طفرة الإطار هذه على تغيير طريقة قراءة mRNA وترجمتها إلى بروتين، مما يؤدي إلى إنتاج بروتين ديستروفين مقطوع وغير وظيفي. ونتيجة لذلك، تصبح خلايا العضلات غير قادرة على الحفاظ على سلامتها البنيوية، مما يؤدي إلى تلف عضلي تدريجي.
3. تخطي الإكسون
في بعض الحالات، قد لا يؤدي حذف الإكسونات في جين الديستروفين إلى غياب كامل لبروتين الديستروفين، بل يؤدي بدلاً من ذلك إلى تخطي الإكسونات. تخطي الإكسونات هو ظاهرة حيث تتسبب الطفرة في تجاوز آلية الربط للإكسونات المحذوفة، مما يؤدي إلى استبعاد تلك الإكسونات من نسخة mRNA النهائية. يمكن أن يؤدي هذا في بعض الأحيان إلى إنتاج نسخة وظيفية جزئيًا من بروتين الديستروفين، ولكن في العديد من الحالات، لا يزال البروتين غير كافٍ لأداء وظائفه الطبيعية في خلايا العضلات. [تعرف على المزيد: ما هو تخطي الإكسون وكيف يعمل؟]
4. اختلافات أرقام النسخ (CNVs)
في بعض الأحيان، قد تؤدي الاختلافات في عدد النسخ (CNVs) في جين الديستروفين إلى حذف أو مضاعفة إكسون واحد أو أكثر. تحدث الاختلافات في عدد النسخ عندما تكون هناك تغييرات واسعة النطاق في عدد نسخ منطقة معينة من الحمض النووي. في حالة دوشين، فإن حذف الإكسونات 45-55 في جين الديستروفين من بين أكثر الاختلافات في عدد النسخ شيوعًا التي تم تحديدها لدى المرضى المصابين بهذه الحالة. [تعرف على المزيد: تأثير النمط الجيني على مرض دوشين العضلي: دراسة أجريت في مركز واحد على 555 مريضًا]
تأثير حذف الإكسون على أعراض دوشين
تعتمد عواقب حذف الإكسونات على الإكسونات المحددة المفقودة وكيف يؤثر ذلك على بروتين الديستروفين. تؤدي بعض عمليات حذف الإكسونات إلى شكل أخف من ضمور العضلات يسمى ضمور بيكر العضلي (BMD)، حيث يكون بروتين الديستروفين وظيفيًا جزئيًا. على النقيض من ذلك، تؤدي عمليات حذف الإكسونات التي تعطل مناطق حرجة من جين الديستروفين عادةً إلى ضمور دوشين العضلي، والذي يتميز بشكل أكثر شدة وتقدمًا من ضعف العضلات. [اقرأ المزيد: الفرق بين DMD و BMD]
ومن المثير للاهتمام أن موقع ومدى الحذف في الإكسونات يمكن أن يؤثر على تطور المرض. على سبيل المثال، يميل المرضى الذين يعانون من الحذف في الجزء المركزي من جين الديستروفين (الإكسونات 18-32) إلى أن يكون لديهم نمط ظاهري أكثر شدة مقارنة بمن يعانون من الحذف في المناطق الطرفية من الجين.
العلاجات لحذف الإكسون في مرض دوشين العضلي
في السنوات الأخيرة، تم تطوير العديد من العلاجات لمعالجة حذف الإكسونات في مرض دوشين. وتشمل هذه العلاجات:
1. علاج تخطي الإكسون
إن تخطي الإكسون هو أسلوب واعد لعلاج ضمور العضلات الناتج عن حذف الإكسون. يستخدم هذا العلاج أوليجونوكليوتيدات اصطناعية (قطع قصيرة من الحمض النووي) لتعزيز تخطي الإكسونات المحددة أثناء عملية الربط، مما يتيح إنتاج بروتين ديستروفين قصير ولكنه فعال. Eteplirsen هو أحد الأدوية المعتمدة من FDA والتي تستخدم هذه التقنية للمرضى الذين يعانون من حذف إكسون 51 محدد. [اقرأ المزيد: علاجات تخطي الإكسون من الجيل القادم]
2. العلاج الجيني
يهدف العلاج الجيني إلى إدخال نسخة وظيفية من جين الديستروفين إلى خلايا عضلات المريض. لا يزال هذا العلاج في مراحله التجريبية ولكنه يحمل وعدًا كبيرًا لعلاج أنواع مختلفة من طفرات دوشين، بما في ذلك تلك الناجمة عن حذف الإكسونات. يتعلم أكثر: علاجات جينية جديدة محتملة قادمة]
3. CRISPR/Cas9 وتحرير الجينوم
تتمتع تقنية تحرير الجينات CRISPR/Cas9 بالقدرة على تصحيح عمليات حذف الإكسونات على المستوى الجيني من خلال تحرير الحمض النووي في خلايا المرضى بشكل مباشر. وفي حين لا تزال هذه التقنية قيد البحث، إلا أنها قد تقدم حلاً دائمًا لمرض دوشين الناجم عن عمليات حذف الإكسونات في المستقبل. [تعرف على المزيد: علاج مرض دوشين (قائمة بجميع الأبحاث)]
خاتمة
يعد حذف الإكسون طفرة جينية مهمة تكمن وراء تطور ضمور العضلات دوشين. يؤدي حذف إكسونات محددة من جين الديستروفين إلى غياب بروتين الديستروفين، مما يؤدي إلى ضعف العضلات التدريجي والتنكس المميز لضمور العضلات دوشين. تشمل أسباب حذف الإكسون الحذف الكروموسومي، والطفرات الإطارية، وتخطي الإكسون، واختلافات عدد النسخ.
إن التقدم في العلاجات الجينية، بما في ذلك تخطي الإكسون، والعلاج الجيني، وتحرير الجينات، يقدم الأمل للمرضى المصابين بمرض دوشين، مع التركيز المستمر على إيجاد علاجات فعالة وربما علاج لهذا المرض المدمر.
