在本文中，我们将为那些好奇的人解答诸如“什么是外显子缺失”、“外显子缺失会导致什么”、“哪些外显子缺失会导致 DMD 疾病”等问题。
杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种严重的肌营养不良症，这是一种导致肌肉逐渐退化和虚弱的遗传性疾病。杜氏肌营养不良症主要影响男孩，症状通常出现在幼儿期。这种疾病是由位于 X 染色体上的肌营养不良蛋白基因突变引起的，该基因负责产生肌营养不良蛋白。[阅读更多： 什么是杜氏肌营养不良症？]
肌营养不良蛋白通过将内部细胞骨架与肌肉细胞膜连接起来，在维持肌肉细胞的结构完整性方面发挥着至关重要的作用。如果没有这种蛋白质，肌肉就无法正常运作，从而导致肌肉组织逐渐崩溃。缺乏肌营养不良蛋白会导致 DMD 的典型症状，包括肌肉无力、运动功能丧失，以及最终导致呼吸和心脏并发症。
DMD 中的一个关键基因突变是外显子缺失。本文探讨外显子缺失的含义、它对 DMD 的影响以及导致肌营养不良蛋白基因外显子缺失的原因。
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什么是外显子缺失？
要理解外显子缺失，首先要对基因的结构有一个基本的了解。基因由编码蛋白质的 DNA 序列组成，这些序列可以分为两个主要部分：外显子和内含子。
- 外显子是基因的编码区域，其中包含构建蛋白质所需的信息。
- 内含子是在基因表达过程中被剪接掉的非编码区域。
在正常的基因功能中，外显子被转录成信使 RNA (mRNA)，然后该 mRNA 被翻译成蛋白质。然而，在某些遗传疾病中，包括杜氏肌营养不良症 (DMD)，基因的某些部分可能会被删除，从而破坏蛋白质的功能。
外显子缺失是指由于基因突变导致基因中一段外显子缺失。在杜氏肌营养不良症中，肌营养不良蛋白基因中的外显子缺失会导致肌营养不良蛋白产生不完整或无功能的版本。这会导致该疾病的典型症状，即肌肉无力和退化。
外显子缺失在 DMD 中意味着什么？
在杜氏肌营养不良症中，肌营养不良蛋白基因（位于 X 染色体上）负责编码肌营养不良蛋白。这种蛋白质通过将肌肉细胞的细胞骨架与周围的细胞外基质连接起来，对于维持肌肉纤维的完整性至关重要。当肌营养不良蛋白缺失或有缺陷时，会导致肌肉细胞损伤和虚弱。
外显子缺失是指肌营养不良蛋白基因中一个或多个外显子丢失的过程，从而导致肌营养不良蛋白变短或不完整。这种情况有多种发生方式，包括基因的整个部分丢失的大片段缺失，或仅删除一个外显子或几个外显子的较小片段缺失。
当肌营养不良蛋白基因中的外显子被删除时，该基因产生的 mRNA 就会异常。这种异常的 mRNA 将导致肌营养不良蛋白截短或肌营养不良蛋白完全缺失。由于肌营养不良蛋白对于正常的肌肉功能至关重要，因此肌营养不良蛋白的缺失会导致 DMD 患者出现渐进性肌肉无力和退化。
杜氏肌营养不良症外显子缺失的原因
肌营养不良蛋白基因的外显子缺失通常是特定类型的基因突变的结果。DMD 中外显子缺失的主要原因包括：
1. 染色体缺失
DMD 中外显子缺失的最常见原因是染色体缺失，即由于 DNA 复制或重组过程中的错误而丢失了一段肌营养不良蛋白基因。这种缺失会影响一个或多个外显子。染色体缺失可能是自发发生的，没有明显的原因，也可能是从携带突变 X 染色体的携带者母亲那里遗传下来的。
2. 移码突变
当外显子的缺失破坏了基因的正常阅读框架时，就会发生移码突变。在杜氏肌营养不良症 (DMD) 的情况下，这种移码突变会改变 mRNA 的读取方式并将其翻译成蛋白质，从而产生截短且无功能的肌营养不良蛋白。因此，肌肉细胞无法维持其结构完整性，从而导致肌肉逐渐受损。
3. 外显子跳跃
在某些情况下，肌营养不良蛋白基因中外显子的缺失可能不会导致肌营养不良蛋白完全缺失，而是导致外显子跳跃。外显子跳跃是一种现象，突变导致剪接机制绕过被删除的外显子，导致这些外显子从最终的 mRNA 转录本中排除。这有时会产生部分功能的肌营养不良蛋白，但在许多情况下，该蛋白质仍然不足以在肌肉细胞中发挥其正常功能。[了解更多： 什么是外显子跳跃以及它是如何工作的？]
4. 拷贝数变异 (CNV)
有时，肌营养不良蛋白基因中的拷贝数变异 (CNV) 会导致一个或多个外显子的缺失或重复。当特定 DNA 区域的拷贝数发生大规模改变时，就会发生 CNV。在 DMD 的情况下，肌营养不良蛋白基因中外显子 45-55 的缺失是该病患者中最常见的 CNV 之一。[了解更多： 基因型对 DMD 的影响：一项针对 555 名患者的单中心研究]
外显子缺失对 DMD 症状的影响
外显子缺失的后果取决于缺失的具体外显子以及这对肌营养不良蛋白的影响。一些外显子缺失会导致一种较轻的肌营养不良症，称为贝克尔肌营养不良症 (BMD)，其中肌营养不良蛋白部分发挥作用。相反，破坏肌营养不良蛋白基因关键区域的外显子缺失通常会导致杜氏肌营养不良症，其特征是更严重和渐进的肌肉无力。[阅读更多： DMD 和 BMD 之间的差异]
有趣的是，外显子缺失的位置和程度会影响疾病的进展。例如，肌营养不良蛋白基因中心部分（外显子 18-32）缺失的患者往往比基因末端区域缺失的患者有更严重的表型。
DMD 外显子缺失的治疗方法
近年来，已开发出多种疗法来治疗 DMD 中的外显子缺失。这些疗法包括：
1. 外显子跳跃疗法
外显子跳跃是一种有前途的治疗外显子缺失引起的 DMD 的方法。这种疗法使用合成寡核苷酸（短 DNA 片段）在剪接过程中促进特定外显子的跳跃，从而产生缩短但有功能的肌营养不良蛋白。Eteplirsen 是 FDA 获批药物之一，它使用这种技术治疗特定外显子 51 缺失的患者。[阅读更多： 下一代外显子跳跃疗法]
2. 基因治疗
基因疗法旨在将肌营养不良蛋白基因的功能性拷贝引入患者的肌肉细胞。这种疗法仍处于实验阶段，但对于治疗各种类型的 DMD 突变（包括由外显子缺失引起的突变）具有巨大前景。 了解更多： 可能即将出现的新基因疗法]
3. CRISPR/Cas9 和基因组编辑
CRISPR/Cas9 基因编辑技术有可能通过直接编辑患者细胞中的 DNA 来在基因层面上纠正外显子缺失。虽然这项技术仍在研究中，但它将来可能会为由外显子缺失引起的 DMD 提供永久性解决方案。[了解更多： 杜氏肌营养不良症的治疗方法（所有研究列表）]
结论
外显子缺失是杜氏肌营养不良症发展的重要基因突变。肌营养不良蛋白基因中特定外显子的缺失导致肌营养不良蛋白缺失，从而导致杜氏肌营养不良症特有的进行性肌肉无力和退化。外显子缺失的原因包括染色体缺失、移码突变、外显子跳跃和拷贝数变异。
外显子跳跃、基因治疗和基因编辑等基因疗法的进展为 DMD 患者带来了希望，正在进行的研究集中于寻找有效的治疗方法并可能治愈这种毁灭性疾病。
