杜氏肌营养不良症是近十年来进展最快的治疗领域之一。然而，进步往往是进两步退两步，上周有关使用 Sarepta 授权基因疗法 Elevidys 的患者死亡的新闻就证明了这一点。[阅读更多]
萨雷普塔在公告中表示，该患者还被检测出巨细胞病毒 (CMV) 感染，这种病毒可能会损害肝脏，是导致死亡的“可能因素”。[什么是巨细胞病毒感染 (CMV)？]
MPM BioImpact 管理合伙人 Christiana (Chris) Bardon 告诉 BioSpace：“目前，在没有更多临床证据的情况下，很难将 [死亡] 与 [Elevidys] 完全联系起来。”尽管如此，“任何患者的死亡显然都是一场巨大的悲剧。”由于这些患者都是孩子，我认为他们非常担心，我们应该非常谨慎地对待。
Sarepta 的声明恰逢达拉斯举行的肌肉萎缩症协会 2025 年临床和科学会议，会上包括 Dyne Therapeutics、REGENXBIO 和 Genethon 在内的多家公司展示了有关其针对杜氏肌营养不良症 (DMD) 的基因疗法和下一代外显子跳跃疗法的新数据。
Wave Life Sciences' 外显子跳跃疗法 WVE-N531 的 II 期临床试验数据于本周发布，首席执行官 Paul Bolno 称其为“史无前例”。Wave 表示，在 11 名男孩中，该药物逆转了肌肉退化（该疾病的一个典型特征），并大大改善了功能。[阅读更多]
鉴于 Wave、Dyne 和 REGENXBIO 都在准备监管文件，2026 年的重要性可能更为重大。
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外显子跳跃与基因治疗
外显子跳跃技术使细胞机制能够跳过缺失的外显子，从而构建出功能性肌营养不良蛋白，而基因疗法是目前针对 DMD 的治疗研究的主流。由于 DMD 是一种异质性疾病，也就是说，不同患者的病程差异很大，因此专家们一致认为，没有一种万能的治疗方法。[什么是外显子跳跃？]
Bardon 表示，DMD 的基因治疗“可能很复杂”，并且需要进行治疗前的免疫抑制方案，“这也可能引发某些疾病或使某些疾病恶化”。
“对于那些适合使用外显子跳跃技术的患者，终生使用跳跃技术是否会比基因疗法为患者带来更好的临床效果？” Bardon 问道，并引用了支持外显子跳跃的技术的发展，例如 Dyne 和 Avidity Biosciences 正在开发的技术。[下一代外显子跳跃疗法]
据非营利组织 CureDuchenne 称，Sarepta 和 NS Pharma 销售的获批药物省略了外显子 51、53 和 45，可能能够治疗多达 29% 的 DMD 患者。如果对其他突变使用外显子跳跃，多达 80% 的患者可能受益。
肌营养不良蛋白基因突变会导致 DMD，使肌肉细胞变得脆弱，容易受伤。Bardon 表示，与仅替换 DMD 基因的缩短形式的基因治疗相比，外显子跳跃可以提供全长形式的肌营养不良蛋白，这是支持它们的一个论点。
但巴黎一家非营利性基因治疗公司 Genethon 的首席执行官弗雷德里克·雷瓦 (Frédéric Revah) 表示，真正的价值在于被跳过的外显子。他告诉 BioSpace：“[DMD] 基因的每个组成部分都是不同的，较长的肌营养不良蛋白并不一定意味着它比较短的肌营养不良蛋白更有功能，后者将重现所有必要的组成部分。”
“就临床结果而言，外显子跳跃疗法目前还没有取得很大成功，”Revah 表示。“所以，我们还没有到达终点。”
未来可能会有好消息
Wave Life Sciences 外显子 53 跳跃疗法
然而，许多企业正在努力实现这一目标，例如 Wave，该公司周三公布了其外显子跳跃疗法 WVE-N531 的 II 期 FORWARD-53 试验的令人鼓舞的结果。
Wave 声称，经过 48 周的治疗，这种针对对外显子 53 跳跃有反应的 DMD 患者设计的寡核苷酸药物，恢复了 11 名男孩的肌肉退化并增强了功能益处。
在投资者电话会议中，Wave 首席执行官 Bolno 指出，该公司拥有肌纤维再生的“令人信服的初步证据”。“据我们所知，没有其他基因治疗或外显子跳跃的临床数据能够证明临床中肌源性干细胞的吸收。”据 Bolno 称，这些干细胞“对于 DMD 患者的肌肉再生至关重要”，因为它们可以产生新的成肌细胞。
Wave 计划于 2026 年提交加速批准 WVE-N531 的请求，以响应 FDA 反馈。
Dyne Therapeutics 外显子 51 跳跃疗法
去年 9 月，Dyne 公布了 I/II 期 DELIVER 试验的数据，该试验对 DYNE-251 和 Exondys 51 进行了头对头评估。根据结果，接受 DYNE-251 治疗的组的肌营养不良蛋白表达高出十倍以上，并且许多功能终点都有所改善。根据 Dyne 的说法，该药物被确定为安全的，没有明显的副作用。
根据 BMO Capital Markets 分析师的一份报告，这家生物科技公司上周在 MDA 会议上展示了 DELIVER 的长期读数，表明 DYNE-251 在 18 个月的随访后仍保留了其功能优势。这些发现“支持”该药物的加速审批。Dyne 暗示，2026 年初可能会提交监管申请。
Regenxbio RGX-202 基因治疗
继 Sarepta 之后，REGENXBIO 正在努力成为第二个上市的 DMD 基因治疗药物。为了支持这一目标，这家总部位于马里兰州的生物技术公司展示了 MDA AFFINITY DUCHENNE 试验 I/II 期的生物标志物数据，数据显示，接受 RGX-202 治疗的各年龄段患者均具有“强劲的微肌营养不良蛋白和转导水平”。
REGENXBIO 表示，截至 2 月 21 日的数据截止日期，该基因疗法耐受性良好。没有出现特别值得关注的不良事件或严重不良事件 (SAE)。该公司计划在 2026 年中期申请 FDA 的生物制剂许可。[阅读更多： 杜氏肌营养不良症的新基因疗法]
Genethon GNT0004 基因治疗
Genethon 最后展示了 GNT-016-MDYF 临床试验的数据，该研究表明，使用腺相关病毒（AAV）载体基因疗法 GNT0004 治疗的男孩在两年内功能结果趋于稳定或改善，肌酸激酶（CK）水平（肌肉损伤的生物标志物）下降 68%。
据 Revah 称，Genethon 认为 GNT0004 可能是“同类最佳”，部分原因是该基因疗法的规模较小。他接着说：“我们确实取得了非常强劲的结果，尽管患者数量有限，而且剂量低于任何现有剂量。”Elevidys 为 1,33×1014 vg/kg，RGX-202 为 2×1014 vg/kg，GNT0004 为 3×1013 病毒基因组/kg。据 Revah 称，这样做具有经济和安全优势。
据 Revah 称，Genethon 正在寻求合作伙伴以加快开发速度，并预计今年将对 GNT0004 进行关键试验。
关于 DMD 治疗的问题
Bardon 表示，尽管过去两年针对杜氏肌营养不良症患者的治疗药物已获得三项主要批准，其中包括 2024 年获得扩大批准的 Elevidys，但仍有许多问题尚未解决。
她说，基因治疗的首要任务是安全，需要谨慎选择患者，尤其是那些不适合接受基因治疗的患者。如果患者“患有某种现有感染或其他医疗问题，对他们来说太危险”，则不应考虑接受治疗。根据 Bardon 的说法，第二个问题是如何在基因治疗后密切关注患者，“以便我们能够在他们出现任何后遗症 [或并发症] 时进行干预。”
确定最佳治疗年龄
鉴于该患者刚刚被检测出患有 CMV，而这种病毒可能会感染并损害肝脏，与 Sarepta 的 Elevidys 相关的死亡凸显了这种风险。
Bardon 表示，确定最佳治疗年龄是 DMD 基因治疗开发商在安全性之后的主要目标。她表示，老年患者可能无法从基因治疗中充分获益，而年轻患者可能因仍在成长而无法获益。“那么，最佳治疗年龄是多少呢？”
Bardon 表示，寻找一种更准确的方法来量化临床疗效以计算收益是所有治疗方式面临的一大挑战。评估能够行走的 DMD 患者功能的最广泛使用的量表是北极星门诊评估 (NSAA)；尽管如此，Bardon 指出，它“非常复杂”，部分原因是患者的发育。“随着他们的成长，NSAA [评分] 会提高，但随后会开始恶化并变得更糟。”因此，如果我治疗一位年轻患者，他们的 NSAA 改善是因为我服用了药物还是因为他们的发育？
Genethon 为这一问题设计了一种解决方案，即当试验参与者的 NSAA 分数达到最高时，对其进行治疗。Revah 表示，“[这] 使我们能够以某种方式降低统计复杂性，并以更自然的方式获得统计意义。”
据 Bardon 介绍，除了 NSAA 之外，研究人员还在评估其他新指标，例如从地面起身的时间和步速 95 百分位数 (SV95C)，最近发表的一项研究证明，这些指标对患者短期步行能力下降很敏感。据 Rare Disease Advisor 称，它还表现出最小的变异性，并与公认的临床结果评估相关。[SV95C 是什么？]
重要的是解决心力衰竭问题
据雷瓦称，目前使用的疗法的主要目标是让患者“尽可能长时间”保持活动能力。目标是为无法行走的人“保留尽可能多的自主权”。因为“最终，这些孩子会死于心脏功能障碍”，他再次强调了保持心脏功能的重要性。
对于未来，Revah 希望看到下一代治疗方法，使用多种载体和基因编辑技术来传导更大片段的肌营养不良蛋白基因。为了“增强肌肉功能……同时也增强基因治疗的效果，因为纤维化细胞的存在会以某种方式阻止基因转移载体进入肌肉细胞”，他再次强调了治疗纤维化的重要性。
Bolno 表示，这是“首次观察到外显子跳跃药物对肌肉纤维化的显著逆转”，当时 Wave 透露 WVE-N531 导致纤维化减少了 28.6%。
在表达对新生物标志物数据的热情的同时，Bardon 也发出了警告，称“我们必须将更好的生物标志物数据与患者临床结果的改善联系起来。”
