Человеческие младенцы действительно могут восстановить поврежденный миокард и полностью восстановить нормальную функцию сердца после тяжелого инфаркта миокарда, несмотря на кажущуюся нереалистичную идею о том, что организм человека способен регенерировать поврежденную сердечную мышцу. Основным кандидатом на лекарственный препарат Revidia Therapeutics является MSI-1436 — первая малая молекула, продемонстрировавшая способность активировать регенерацию в сердце взрослого млекопитающего.
Оглавление
Риск сердечной недостаточности у пациентов с диагнозом МДД
Мутации в гене дистрофина, самом крупном и сложном гене в геноме человека, приводят к мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) – орфанному заболеванию, сцепленному с Х-хромосомой. Крупный структурный белок, дистрофин, защищает мышечные клетки от повреждений, вызванных сокращением. Современные технологии не позволяют полностью устранить мутации дистрофина, вызывающие МДД, или ввести полноразмерный трансген дистрофина в клетки человека из-за размера и сложности гена дистрофина. В настоящее время МДД неизлечима.
МДД — это заболевание сердца, хотя обычно его считают заболеванием скелетных мышц с тяжёлой прогрессирующей деградацией мышц. Большинство пациентов с МДД умирают от сердечной недостаточности в возрасте от 25 до 30 лет.
Пациенты с МДД обычно теряют способность ходить к раннему подростковому возрасту, а симптомы обычно проявляются в возрасте от 3 до 5 лет. Дегенерация сердечной мышцы, вызванная снижением активности дистрофина в сердце, в конечном итоге приводит к дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности. Способность сердца перекачивать кровь ослабевает из-за дилатационной кардиомиопатии, что приводит к увеличению желудочков и истончению их стенок. Кардиомиопатия проявляется у большинства пациентов с МДД к концу подросткового возраста и может быть выявлена уже у детей в возрасте 10 лет.
Хотя кардиомиопатия при МДД способствует повышению смертности, в настоящее время не существует одобренных методов лечения, а усилия по разработке сердечных препаратов минимальны. В современной кардиотерапии МДД используются стероиды и другие традиционные препараты для лечения сердечной недостаточности, чтобы уменьшить повреждения сердца, вызванные воспалением, стрессом и ремоделированием.
Пропуск экзонов и генная терапия при МДД
Для лечения МДД значительные ресурсы и внимание были направлены на разработку методов генной терапии. Терапия переносом генов и экзон-скиппинг являются примерами одобренных генетических методов в США. Антисмысловые олигонуклеотиды (АОН), предназначенные для пропуска мутантных участков гена дистрофина, используются в экзон-скиппинговой терапии. У небольшой доли пациентов с МДД АОН воздействуют на определенные типы мутаций дистрофина. Методы переноса генов предполагают введение частичного или микротрансгена дистрофина в клетки скелетных мышц с помощью вирусных векторов. – Читать далее: Что такое пропуск экзонов? –
МДД не поддается лечению с помощью пропуска экзонов или переноса гена микродистрофина. Обе стратегии направлены на повышение экспрессии частично функционирующих, укороченных белков дистрофина, что приводит к уменьшению симптомов, связанных со скелетными мышцами. Ни одна из стратегий не продемонстрировала надежной и стабильной клинической эффективности, несмотря на то, что ей было выдано ускоренное разрешение FDA на применение в США. Существуют также серьезные проблемы с безопасностью при лечении переносом гена микродистрофина. Недавние изменения в руководстве FDA вызвали вопросы относительно ускоренной процедуры одобрения подобных генетических препаратов.
Тот факт, что генетические и другие методы терапии, направленные на скелетные мышцы, не устраняют дилатационную кардиомиопатию и вызванную ею сердечную недостаточность, которая является основной причиной смертности пациентов с МДД, является ещё одним существенным недостатком. Более того, любое лечение, значительно усиливающее активность скелетных мышц без одновременного улучшения функции сердца, может увеличить заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Для улучшения работы скелетных мышц необходим больший кровоток, что увеличивает нагрузку на уже ослабленное сердце. Следовательно, для наиболее успешного лечения МДД потребуется один препарат или комбинация методов, направленных как на дисфункцию скелетных, так и сердечной мышц.
Ни одна терапия регенеративной медицины на основе стволовых клеток не получила одобрения FDA.
Регенеративная медицина долгое время была краеугольным камнем надежд кардиологии на лечение сердечно-сосудистых заболеваний. Чтобы обеспечить восстановление и регенерацию сердца, большинство направлений регенеративной медицины сосредоточились на разработке методов трансплантации и инфузии стволовых/прогениторных клеток. Тот факт, что трансплантированные или инфузионно введенные стволовые клетки не приживаются в сердечной ткани, в настоящее время широко известен. «Паракринная гипотеза» постулирует, что способность этих клеток выделять вещества, стимулирующие внутренние процессы восстановления и регенерации, является причиной спорадических, незначительных и крайне нестабильных терапевтических эффектов. Неясно, что это за факторы и какие сигнальные пути они активируют.
Ни один метод регенеративной медицины с использованием стволовых клеток не был одобрен FDA, несмотря на более чем 20 лет интенсивных исследований и разработок. Терапия стволовыми клетками по-прежнему сталкивается с трудностями из-за высокой стоимости, серьёзных производственных проблем, ограниченной эффективности и сложности. Одним из примеров является дерамиоцел, который разрабатывается для лечения заболеваний сердца и скелета у пациентов с МДД.
Препарат Deramiocel представляет собой экспериментальную аллогенную клеточную терапию, основанную на культивируемых сердечных прогениторных клетках, которая вводится раз в три месяца. Введенные клетки выделяют небольшие везикулы, содержащие паракринные вещества с иммуномодулирующими и другими свойствами, способствующими восстановлению тканей. Заявка на регистрацию препарата Deramiocel была недавно отклонена организацией FDA, которая заявила, что экспериментальный препарат «не соответствует установленным требованиям к убедительным доказательствам эффективности». Организация FDA также выразила обеспокоенность по поводу КМЦ (химический состав, производство и контроль). Подробнее: Что такое Дерамиоцел? –
Миссия Revidia Therapeutics
Целью Revidia Therapeutics является создание первых в своем роде низкомолекулярных препаратов, стимулирующих естественную регенерацию и восстановление сердца.
В области регенеративной медицины сердца компания Revidia Therapeutics придерживается особой стратегии. Компания была основана на принципе, согласно которому человеческое сердце и другие органы обладают мощными естественными механизмами заживления и восстановления, которые деактивируются вскоре после рождения. После тяжёлого инфаркта миокарда новорождённые могут восстановить повреждённый миокард и полностью восстановить нормальную работу сердца, но идея о том, что организм человека способен регенерировать повреждённую сердечную мышцу, может показаться нереалистичной. С возрастом новорождённый теряет эту способность. Многие животные сохраняют способность к регенерации сложных тканей и органов на протяжении всей жизни, и другие новорождённые млекопитающие обладают такой же способностью.
Что такое MSI-1436?
MSI-1436, первая малая молекула, продемонстрировавшая способность стимулировать регенерацию в сердце взрослого млекопитающего, является основным терапевтическим кандидатом компании. Revidia Therapeutics уже продемонстрировал на трёх видах животных и многочисленных моделях повреждений, включая шесть различных форм сердечной травмы, насколько эффективно MSI-1436 стимулирует восстановление и регенерацию сердечной мышцы и других тканей.
Конкурентные преимущества препаратов с малыми молекулами
Фармацевтический бизнес и медицина в значительной степени зависят от малых молекул. Малые молекулы обеспечивают следующие конкурентные преимущества по сравнению с другими методами регенеративной медицины сердца, находящимися в разработке: 1) относительная экономическая эффективность, 2) простота доставки и 3) быстрая обратимость в случае неблагоприятной реакции.
Одним из существенных преимуществ MSI-1436 является то, что его профиль безопасности для человека уже хорошо изучен. Клинические исследования фазы 1/1b MSI-1436 в качестве возможного средства для лечения диабета 2 типа и ожирения были проведены компанией Genaera Corporation в 2008 году. Согласно данным клинических испытаний, MSI-1436 обладает высоким терапевтическим индексом при лечении заболеваний сердца. Максимальная хорошо переносимая доза, установленная компанией Genaera, в пять-пятьдесят раз превышает дозы MSI-1436, способствующие регенерации тканей и улучшению функции сердца в экспериментах на животных.
Что говорит Revidia Therapeutics?
На текущие программы исследований и разработок, а также планы клинических испытаний повлияли многочисленные факторы, включая изнуряющий характер МДД, неудовлетворенную потребность в лечении основной причины смерти пациентов с МДД, обширные исследования эффективности, многочисленные преимущества низкомолекулярных препаратов по сравнению с терапией на основе стволовых клеток, сохраняющиеся трудности генетической терапии МДД и, что самое главное, доказанную безопасность MSI-1436 для человека. Для лечения дистрофинопатий — наследственных мышечных заболеваний, вызванных аномалиями гена дистрофина — препарат Revidia Therapeutics был обозначен как орфанный препарат FDA. ODD предоставит MSI-1436 семь лет эксклюзивных прав на рынке при условии его одобрения для применения у пациентов с МДД.
В настоящее время MSI-1436 находится на последних стадиях доклинической разработки, и ожидается, что заявка на IND будет подана в 2026 году. Ожидается, что MSI-1436 улучшит качество жизни пациентов, увеличит продолжительность жизни и уменьшит психосоциальные последствия кардиомиопатии при МДД для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, если препарат окажется эффективным в лечении этого заболевания и будет одобрен для применения пациентами. Помимо кардиомиопатии при МДД, мы также надеемся, что MSI-1436 найдет множество потенциальных применений в регенеративной медицине в тканях, отличных от сердца.
Узнать больше: Ингибитор тирозинфосфатазы протеина 1B MSI-1436 стимулирует регенерацию сердца и многих других тканей
