Векторы аденоассоциированного вируса (AAV) когда-то были объявлены ответом на доставку генной терапии, но в последние годы их известность снизилась. Сначала их приветствовали как способные лечить несколько наследственных заболеваний, но уже был признан спад исследований. Vertex Pharmaceuticals — последняя биофармацевтическая компания, сократившая свои инвестиции в исследования AAV, что является неудачей для технологической отрасли.
Endpoints News сообщил, что международная биофармацевтическая компания прекращает все исследования AAV. Это, несомненно, повлияет на ее партнерские отношения с Tevard Biosciences, производителем тРНК-терапии, и Affinia therapies, генно-терапевтическим бизнесом, который зависит от производства векторов AAV для производства своих лекарств. – Vertex прекращает исследования генной терапии AAV –
Оглавление
История генной терапии на основе AAV
Поскольку у них нет обычного внешнего покрытия вируса, AAV часто называют голыми вирусами или вирусами без оболочки. Вместо этого у них есть капсид, представляющий собой белковую оболочку, которая заключает в себе ДНК вируса.
В 1965 году, готовя препараты аденовирусов, ученые сделали относительно непреднамеренное открытие этих вирусов. Концепция создания AAV для доставки лекарств возникла из-за инкапсулированной вирусной ДНК. Вектор AAV был первоначально использован у пациента с муковисцидозом, наследственным заболеванием, которое приводит к накоплению слизи в организме, спустя тридцать лет после его открытия.
Затем, в 2012 году, Европейский союз (ЕС) одобрил Glybera, первую когда-либо одобренную генную терапию. В Glybera ген был доставлен через вектор AAV для лечения наследственного дефицита липопротеинлипазы, редкого генетического заболевания, при котором организм испытывает дефицит фермента, расщепляющего липиды крови. Однако пять лет спустя энтузиазм, окружавший терапию, был подорван, когда ее создатель, UniQure, снял ее с рынка из-за высокой стоимости и низкого спроса.
Однако его одобрение регуляторами сделало возможным выпуск на рынок дополнительных генных терапий AAV, многие из которых являются лечебными. К ним относятся Elevidys для мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), Luxturna для редкого наследственного заболевания глаз врожденного амавроза Лебера, Zolgensma для спинальной мышечной атрофии, нейродегенеративного заболевания, поражающего спинной мозг, а также Hemgenix и Roctavian для редких заболеваний крови гемофилии B и A соответственно.
Vertex разрывает партнерские отношения с Affinia Therapeutics и Tevard Biosciences
Но, похоже, что генные методы лечения AAV, возможно, уже достигли своего часа. В соглашении на $1,6 млрд с Affinia еще в 2020 году Vertex обещала найти AAV для лучшего лечения МДД и муковисцидоза. Однако на прошлой неделе Affinia сообщила Endpoints, что она вернула себе права на векторы МДД. В 2022 году Vertex уже отказалась от прав на векторы, нацеленные на муковисцидоз.
Среди прочего, Tevard в конце прошлого года сообщили, что Vertex выходит из контракта DMD. Кроме того, в этом месяце она вернула себе права на свою программу тРНК. Поскольку группа готовится представить свои данные для поддержки своей терапии тРНК на конгрессе Американского общества генной и клеточной терапии (ASGCT) в Новом Орлеане на этой неделе, Tevard с оптимизмом смотрит на программу.
Риски генной терапии на основе AAV
Крупные фармацевтические компании уходят из исследований и разработок (R&D) AAV, включая уход Vertex со сцены. Два года назад японская многонациональная фармацевтическая компания Takeda прекратила свои доклинические исследования генной терапии AAV. Хотя на тот момент было известно немногое, предполагалось, что ее альянсы, связанные с AAV, с калифорнийской Codexis и массчусетской Selecta Biosciences, два из десяти соглашений о генной терапии, которые она подписала в период с 2020 по 2022 год, будут под вопросом.
Чтобы сэкономить деньги в условиях растущих опасений по поводу безопасности AAV, фармацевтический гигант Biogen в том же году прекратил свои доклинические исследования генной терапии AAV.
По словам Филиппа Шамбона, основателя и генерального директора французской биотехнологической компании EG 427, профиль безопасности векторов имеет решающее значение для доставки лекарств.
«Генная терапия на основе AAV теряет популярность у фармацевтических компаний из-за ряда проблем, которые мешают ее эффективному и экономичному применению за пределами редких заболеваний», — заявил Шамбон. «Генная терапия должна быть способна лечить хронические показания и заболевания за пределами области редких заболеваний, чтобы раскрыть свой полный потенциал как значимого лекарственного средства».
Кроме того, Шамбон говорит, что преодоление «главных препятствий, наблюдаемых при терапии на основе AAV» является единственным методом лечения хронических заболеваний. К ним относятся использование менее иммуногенных и, когда это возможно, локальных методов для улучшения профиля безопасности. Для того чтобы производить повторно дозируемые лекарства и избегать парадигмы «раз и готово», которая порождает проблемы медико-экономического и терапевтического режима, также важна лучшая переносимость.
Roche закрывает подразделение генной терапии, а Pfizer прекращает выпуск Beqvez
Совсем недавно Pfizer и Roche прекратили исследования и разработки AAV, за исключением Takeda и Biogen в 2023 году. Beqvez, генная терапия на основе AAV, одобренная Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения гемофилии B, была прекращена Pfizer год назад. В феврале компания упомянула об отсутствии интереса к генной терапии для лечения этого состояния, связанного с кровотечением.
Крупная швейцарская фармацевтическая компания Roche претерпела существенную реструктуризацию в своем филадельфийском подразделении генной терапии, ориентированном на AAV, Spark Therapeutics. Более половины сотрудников были уволены, оставив 310 человек, которые были реинтегрированы в Roche. Поскольку в марте фирма заявила, что не видит «существенных будущих синергетических преимуществ» от присутствия Spark, считается, что это было сделано, чтобы избежать каких-либо потерь.
AAV ограничены затратами на производство и размером полезной нагрузки
По словам Шамбона, крошечная грузоподъемность AAV является одной из причин снижения спроса на них. AAV на самом деле могут нести гораздо большую полезную нагрузку, чем другие вирусные и невирусные векторы, с упаковочной емкостью примерно 4,7 Кб. Другие могут обладать несколькими генами.
Шамбон заявил, что потребовались годы, чтобы разработать эффективный микродистрофин AAV, конденсированную форму белка дистрофина, используемого в генной терапии МДД, и что он все еще может нуждаться в улучшении. «Размер полезной нагрузки имеет значение для достижения лучшего контроля терапевтической экспрессии ДНК и включения полных последовательностей крупных белков», — сказал Шамбон. Кроме того, предпринимаются попытки обойти проблему размера полезной нагрузки с помощью двойных и тройных комбинаций AAV, но они не являются ответом, поскольку требуют больших дозировок и имеют меньшую эффективность по своей природе.
Кроме того, масштабирование является дорогостоящим из-за сложности производства векторов AAV, объяснил Шамбон. Поэтому поиск улучшенных AAV и, возможно, векторов, отличных от AAV, давно назрел.
Узнать больше: Представитель DMD WarrioR в Турции делится своими взглядами на генную терапию Elevidys: эффективна ли она и почему она дорогая?
Помимо исследований AAV: поиск более эффективных способов доставки лекарств
Например, несмотря на отсутствие интереса со стороны Vertex Pharmaceuticals, Affinia Therapeutics стремится сделать свои AAV более широко известными. Для того, чтобы «лучше нацеливаться на ткани и клетки, которые являются желаемыми участками эффективности, избегая участков токсичности», разрабатываются капсиды. Короткие пептиды включены в генетический код AAV, чтобы перепроектировать AAV9. Поскольку компания стремится лицензировать свои капсиды для других биотехнологий, она также стремится работать с университетскими институтами и другими биофармацевтическими компаниями для увеличения грузоподъемности.
В то же время нерепликативные векторы вируса простого герпеса-1 (HSV-1) послужили основой для генетического лекарственного конвейера компании Chambon EG 427. По сравнению с другими вирусными векторами, они несут большую генетическую нагрузку почти в 30 кб. До сих пор они сохраняли безопасный профиль, поскольку также было обнаружено, что они подавляют иммунологические реакции.
«Мы считаем, что эта стратегия предлагает замену, которая ранее показала клиническую безопасность, допускает повторное дозирование, упрощает экономически более масштабируемое производство и имеет полезную нагрузку, которая по крайней мере в шесть раз больше, чем у AAV. Научно доказано, что векторы на основе HSV можно безопасно повторно дозировать другими компаниями, в частности Krystal Bio», — отметил Шамбон.
Учитывая, что комиссар FDA Марти Макари объявил в апреле об усилиях по ускорению одобрения лекарств от редких заболеваний, многие из которых в любом случае используют генную терапию, это вряд ли замедлит исследования генной терапии в целом, поскольку поиск альтернатив существующим AAV продолжается. Однако нам придется подождать и посмотреть, куда пойдет отрасль доставки лекарств в ближайшие годы.
Узнайте больше: Полноразмерный дистрофин может быть пригоден для лечения МДД
