Учитывая, что FDA-одобренные терапии пропуска экзона и генная терапия для мышечной дистрофии Дюшенна, которые, как известно, не производят достаточных уровней дистрофина и, таким образом, не полностью устраняют мышечную дистрофию Дюшенна (МДД). На протяжении многих лет варианты лечения МДД были ограничены, но появилась многообещающая область исследований с использованием технологии мРНК. Эти исследования могут позволить производить полноразмерный и нормальный дистрофин для заболевания МДД.
Хотя методы лечения пропуском экзонов и генная терапия недавно были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), ни один из них не считается полностью излечивающим МДД, и по-прежнему существует острая необходимость в создании методов, которые восстанавливают целостность миофибрилл, обращают вспять потерю способности мышц к регенерации и устраняют митохондриальную дисфункцию, чего не предлагают современные методы лечения.
Примерно 1 из 5000 новорожденных мальчиков страдает от МДД, одного из самых тяжелых заболеваний мышечной дегенерации. Оно вызвано мутациями в гене дистрофина, связанном с Х-хромосомой. Молодые мужчины с МДД испытывают постепенную мышечную дегенерацию, воспаление, фиброз и в конечном итоге умирают от сердечной и дыхательной недостаточности. (Что такое Дюшенн)
Оглавление
Исследования мРНК для лечения МДД
Терапия на основе мРНК делает значительные успехи в лечении генетических заболеваний, включая МДД. Успех вакцин на основе мРНК в борьбе с пандемией COVID-19 вновь привлек внимание к этому подходу, и теперь исследователи изучают, как можно использовать мРНК для устранения первопричины МДД. Цель состоит в том, чтобы использовать мРНК для обучения клеток вырабатывать функциональные версии дистрофина или его укороченных форм, потенциально останавливая или даже обращая вспять прогрессирование заболевания.
Хотя мРНК-терапия для МДД все еще находится на экспериментальной стадии, первые результаты клинических испытаний обнадеживают. Эти терапии дают надежду не только на остановку прогрессирования заболевания, но и на улучшение качества жизни людей, живущих с МДД. По мере продолжения исследований и разработки новых методов лечения мРНК может сыграть ключевую роль в преобразовании ландшафта ухода за больными МДД, предлагая новый путь для семей, затронутых этим изнурительным заболеванием.
Bobcat мРНК (Elixirgen Therapeutics)
Недавно Bobcat mRNA(TM), мРНК с фирменным дизайном 5′- и 3′-UTR, созданная Elixirgen Therapeutics, позволила успешно сгенерировать мРНК, кодирующую полноразмерный белок человеческого дистрофина (мРНК-DMD). Вводя мРНК-DMD в культивируемые клетки человека, компания изначально показала, что белок человеческого дистрофина может быть получен in vitro. (Bobcat mRNA)
Исследователи Elixirgen также ввели мРНК-DMD в скелетные мышцы мышей BALB/c, чтобы продемонстрировать синтез и соответствующую локализацию человеческого белка дистрофина в скелетных мышцах. И последнее, но не менее важное: измеритель силы хвата был использован для убедительной демонстрации функционального восстановления мышечной силы у мышей-мутантов D2.mdx, мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна.
Исследование изначально продемонстрировало, что шесть еженедельных инъекций мРНК-DMD в мышцы предплечья восстановили пиковую мышечную силу предплечья до уровня мышей дикого типа DBA/2. Впоследствии оно продемонстрировало, что мыши-мутанты D2.mdx могли восстановить свою мышечную силу после всего лишь одной инъекции мРНК-DMD в мышцы предплечья.
Согласно результатам, полученные белки DMD были стабильны и оставались в месте инъекции в течение как минимум трех недель. Не было никаких данных о безопасности, связанных с инъекцией или лечением для группы, которая получила инъекции мРНК-DMD. В качестве потенциальной альтернативы существующим методам лечения мышечной дистрофии Дюшенна, эти данные открывают перспективы доставки мРНК, кодирующей полноразмерный человеческий дистрофин, для местной и в конечном итоге системной мышечной терапии.Elixirgen Therapeutics)
Белок, связывающий мРНК AUF1 (Regerna Therapeutics)
В последние годы одним из самых интересных аспектов молекулярной биологии мышц стал контроль регенерации мышц на уровне трансляционного контроля мРНК.
В центре внимания исследования, проведенного в лаборатории Шнайдера, было понимание того, как связывающие мРНК белки регулируют трансляционный контроль мРНК сателлитных клеток, который, как было показано, имеет решающее значение для поддержания скелетных мышц у мышей.
Было обнаружено, что РНК-связывающий белок AU-фактор 1 (AUF1) останавливает потерю мышечной массы, усиливая способность клеток-сателлитов регенерировать мышцы и стимулируя развитие функциональных мышц.
Для восстановления целостности миофибрилл, регенерации и биогенеза митохондрий было обнаружено, что генная терапия AUF1 может функционально заменить дистрофин и значительно повысить выработку утрофина, гомолога дистрофина.
Эта работа привела к подписанию исследовательского соглашения с REGENXBIO для разработки экспериментального нового препарата для дополнения AUF1, которое будет проходить с марта 2021 года по сентябрь 2023 года. REGENXBIO продемонстрировала уверенность в превосходстве AUF1 в поддержке плохой регенерации и функции мышц, выделив почти $2 миллионов в качестве поддержки.Regerna Therapeutics)
DMD ANKA (исследование мРНК в Турции)
DMDWarrioR связался с фармакологом, который возглавлял команду в Турции. Доцент, который поделился с нами подробной информацией, попросил, чтобы его имя и название его университета не были опубликованы на нашем сайте в настоящее время, и заявил, что его исследования продолжаются конфиденциально. (Представитель DMD WarrioR в Турции делится своими взглядами на Elevidys)
Согласно полученной от него информации, результаты исследования мРНК для лечения мышечной дистрофии Дюшенна являются многообещающими.
Результаты испытаний на животных подтвердили, что был получен полноразмерный и нормальный дистрофин.
Он заявил, что экспериментальные процессы уже завершены, и испытания на людях могут начаться в самое ближайшее время.
Основные выводы исследования мРНК в Турции
- В исследовании не предусмотрено вмешательство в ДНК.
- Достигнуто производство полноразмерного и нормального дистрофина.
- Предполагается, что он применим к пациентам с МДБ и МДД.
- Его можно применять ко всем пациентам с МДД независимо от возраста.
- В ходе проведенных испытаний не было выявлено никаких отрицательных побочных эффектов.
- Планируется, что первые две дозы будут введены с интервалом в 15 дней, а остальные дозы будут вводиться каждые 6 месяцев.
- Если второе испытание даст схожие результаты, испытания на людях начнутся как можно скорее.
Заключение
Рост исследований мРНК при мышечной дистрофии Дюшенна представляет собой преобразующий сдвиг в том, как генетические нарушения могут лечиться в будущем. По мере того, как технологии продолжают совершенствоваться, а наше понимание применения мРНК углубляется, потенциал прорывов в лечении МДД становится все более ощутимым. Ранние результаты клинических испытаний и продолжающихся исследований показывают, что основанные на мРНК терапии могут стать ключом к замедлению или даже обращению вспять разрушительных последствий этого заболевания.
Для семей и отдельных лиц, страдающих МДД, текущие исследования дают луч надежды. Хотя предстоит еще много работы, быстрый темп прогресса в исследовании мРНК подчеркивает растущий потенциал для разработки новых методов лечения, которые могут радикально улучшить прогноз для пациентов с МДД. Поскольку область медицины на основе мРНК продолжает развиваться, мечта о предоставлении лекарства от мышечной дистрофии Дюшенна может однажды стать реальностью.
