Терапии пропуска экзона 51 Дюшенна — это инновационные методы лечения, направленные на устранение генетической мутации, ответственной за мышечную дистрофию Дюшенна (МДД). Пропуская экзон 51 в гене дистрофина, эти методы лечения помогают производить более короткую функциональную версию белка дистрофина, потенциально замедляя прогрессирование заболевания и улучшая качество жизни пациентов. Этот передовой подход дает надежду пациентам с МДД, фокусируясь на улучшении мышечной функции и продлении подвижности.
Оглавление
О Дюшенне
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — это тяжелое генетическое заболевание, которое в основном поражает мальчиков и приводит к прогрессирующей мышечной слабости, потере подвижности и в конечном итоге к респираторным и сердечным осложнениям. МДД вызывается мутациями в гене ДМД, который кодирует дистрофин, критически важный белок, стабилизирующий мембраны мышечных клеток. Без дистрофина мышечные волокна более подвержены повреждению во время сокращения, что приводит к дегенерации мышц и характерным симптомам МДД.
Терапия пропуска экзона 51
Основная генетическая мутация при МДД — это делеции определенных экзонов в гене МДД, нарушающие выработку функционального дистрофина. Одним из подходов к лечению МДД является пропуск экзона, терапевтическая стратегия, направленная на обход дефектных частей гена, чтобы обеспечить выработку укороченного, но частично функционального белка дистрофина. Пропуск экзона 51 — один из наиболее изученных методов терапии пропуска экзона, дающий надежду значительной подгруппе пациентов с МДД. (Что такое пропуск экзонов?)
Что такое пропуск экзона 51?
Ген DMD состоит из 79 экзонов, и мутации в этом гене обычно включают делецию определенных экзонов. Эти делеции обычно приводят к сдвигу рамки считывания, который предотвращает выработку дистрофина. Пропуск экзона 51 включает использование антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) для маскировки мутировавшего экзона и содействия «пропуску» этого экзона во время процесса сплайсинга РНК. Пропуская экзон 51, нижестоящие экзоны могут быть объединены вместе, восстанавливая рамку считывания и позволяя вырабатывать более короткую, но функциональную форму дистрофина.
Эта стратегия направлена на восстановление функционального белка дистрофина, который может в некоторой степени компенсировать недостаток нормального дистрофина, потенциально замедляя прогрессирование заболевания и улучшая мышечную функцию у пациентов с делециями, поддающимися пропуску экзона 51. (Подробнее: Что такое делеция экзона при МДД?)
FDA-одобренные терапии пропуска экзона 51
EXONDYS 51 (eteplirsen)
EXONDYS 51 (eteplirsen) — это первый одобренный FDA препарат для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов с подтвержденной генетической мутацией в гене дистрофина, которую можно лечить путем пропуска экзона 51. У некоторых пациентов он помогает организму вырабатывать более короткую форму белка дистрофина. (Узнать больше: Eteplirsen)
Препарат EXONDYS 51 (этеплирсен) не был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам.EMA)
Какие делеции поддаются пропуску экзона 51?
Пропуск экзона 51 специально разработан для пациентов, у которых есть делеции в экзонах гена DMD, которые вы можете увидеть ниже. Эти делеции поддаются пропуску экзона 51, поскольку пропуск этого экзона восстанавливает рамку считывания гена, что приводит к образованию укороченного, но функционального белка дистрофина.
Исследования показали, что значительная часть пациентов с МДД (около 13-15%) имеют делеции, которые поддаются пропуску экзона 51. Эти делеции обычно затрагивают критическую часть гена МДД, что приводит к потере функциональности дистрофина. Пропуская экзон 51, эти пациенты могут вырабатывать модифицированную форму дистрофина, которая потенциально может сохранять целостность мышц, замедлять прогрессирование заболевания и улучшать качество жизни.
Важно отметить, что пропуск экзона 51 эффективен только для определенных генетических мутаций, и пациенты должны пройти генетическое тестирование, чтобы определить, являются ли они подходящими кандидатами для терапии на основе экзона 51. Технологии секвенирования следующего поколения (NGS) и генного секвенирования упростили идентификацию этих делеций и оценку их податливости к терапии с пропуском экзона.
Клинические испытания терапии пропуска экзона 51
Хотя терапия пропуска экзона 51 представляет собой значительный прогресс в лечении МДД, остается несколько проблем. Эффективность терапии пропуска экзона с точки зрения долгосрочных преимуществ и функциональных улучшений все еще изучается. Кроме того, изменчивость реакции пациентов, включая степень выработки дистрофина и то, как это транслируется в функциональные улучшения, представляет собой постоянную проблему.
Вот многообещающие исследования пропуска экзона 51:
Dyne Therapeutics – DYNE-251
DYNE-251 — это экспериментальный терапевтический препарат, который проходит оценку в рамках глобального клинического исследования DELIVER фазы 1/2 для людей с МДД, у которых возможен пропуск экзона 51. (Подробнее: ДИНА-251)
PepGen – ПГН-EDO51
CONNECT1-EDO51 — это открытое исследование фазы 2 с многократной возрастающей дозой, проводимое в Канаде. В исследовании CONNECT1 приняли участие две группы мальчиков и молодых мужчин с МДД, которым подходит пропуск экзона 51, а его конечные точки включают безопасность и переносимость, выработку дистрофина, пропуск экзона и концентрацию мышечной ткани. (Подробнее: PGN-EDO51)
Университет Цзяо Тонг – LE051
Медицинская школа Шанхайского университета Цзяо Тун объявила о проведении клинического исследования для оценки безопасности, переносимости и эффективности однократной внутривенной инфузии LE051 у пациентов с МДД, поддающихся пропуску экзона 51. (Подробнее: ЛЕ051)
BioMarin Pharmaceutical – BMN 351
BMN 351 — это следующее поколение терапии антисмысловыми олигонуклеотидами (ASO) для мальчиков с МДД, поддающейся лечению экзоном 51. ASO — это препараты, которые влияют на то, как клетки вырабатывают определенные белки. Они используются для лечения многих различных типов генетических заболеваний. BMN 351 — это исследуемое лекарство, что означает, что оно не было признано безопасным и эффективным для людей и не было одобрено для использования вне клинических испытаний. (Подробнее: БМН 351)
Entrada Therapeutics – ENTR-601-51
ENTR-601-51, экспериментальная терапия для потенциального лечения людей, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна, у которых возможен пропуск экзона 51, оценивается на предмет ее потенциала для восстановления рамки считывания мРНК и обеспечения трансляции белка дистрофина, который немного укорочен, но все еще функционален. (Подробнее: ЕНТР-601-51)
Заключение
Терапия пропуска экзона 51 представляет собой многообещающий терапевтический подход к МДД, давая надежду пациентам с определенными мутациями, которые поддаются этой технике. В то время как долгосрочные функциональные преимущества все еще изучаются, терапия пропуска экзона 51 знаменует собой захватывающий шаг вперед в борьбе с мышечной дистрофией Дюшенна.
Продолжение исследований, долгосрочные клинические испытания и дальнейшие достижения в области генетического тестирования и персонализированной медицины будут иметь решающее значение для оптимизации этих методов лечения и расширения их применения для большего числа пациентов с МДД в будущем.
Узнать больше: Лечения Дюшенна (список всех исследований)
