Мышечная дистрофия Дюшенна является одной из областей терапии, которая достигла наибольшего прогресса за последние десять лет. Однако прогресс часто состоит из одного шага вперед и двух шагов назад, как это продемонстрировали новости на прошлой неделе о смерти пациента, использовавшего одобренную генную терапию Sarepta Elevidys. [Читать далее]
Пациент также получил положительный результат теста на цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВ), которая может повредить печень и является «возможным фактором, способствующим» смерти, говорится в заявлении Sarepta. [Что такое цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ)?]
«Сейчас трудно полностью связать [смерть] с [Elevidys] без дополнительных клинических доказательств», — сказала Кристиана (Крис) Бардон, управляющий партнер MPM BioImpact, BioSpace. Тем не менее, «Смерть любого пациента, очевидно, является большой трагедией». Поскольку это особенно дети, я считаю, что существует много беспокойства, и мы должны подходить к этому очень осторожно.
Заявление компании Sarepta совпало с Клинической и научной конференцией Ассоциации мышечной дистрофии 2025 года в Далласе, на которой ряд компаний, включая Dyne Therapeutics, REGENXBIO и Genethon, представили новые данные о своих генных терапиях и методах следующего поколения с пропуском экзонов для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД).
На этой неделе были опубликованы данные исследования фазы II терапии пропуска экзона Wave Life Sciences' WVE-N531, которую генеральный директор Пол Больно охарактеризовал как «беспрецедентную». У 11 мальчиков лекарство обратило вспять дегенерацию мышц, определяющую характеристику этого состояния, и значительно улучшило функцию, сказал Wave. [Читать далее]
Учитывая, что Wave, Dyne и REGENXBIO готовят регулирующие документы, 2026 год может оказаться еще более значимым.
Оглавление
Пропуск экзонов против генной терапии
Пропуск экзона, который позволяет клеточным механизмам пропускать отсутствующий экзон, чтобы построить функционирующий белок дистрофина, и генная терапия составляют большинство методов лечения, которые сейчас изучаются для МДД. Поскольку МДД является гетерогенным заболеванием, то есть течение заболевания значительно различается от пациента к пациенту, эксперты сходятся во мнении, что не существует универсального подхода к лечению. [Что такое пропуск экзонов?]
По словам Бардона, генная терапия МДД «потенциально сложна» и подразумевает предварительную иммуносупрессивную терапию, которая «также может что-то вызвать или ухудшить».
«Для тех пациентов, которые поддаются технологии пропуска экзонов, приводит ли пожизненное применение технологии пропуска экзонов к лучшим клиническим результатам, чем генная терапия?» — спросил Бардон, сославшись на разработки в области технологии, поддерживающей пропуск экзонов, например, те, которые разрабатываются Dyne и Avidity Biosciences. [Терапия пропуска экзонов следующего поколения]
По данным некоммерческой организации CureDuchenne, одобренные препараты, продаваемые Sarepta и NS Pharma, в которых пропущены экзоны 51, 53 и 45, могут быть пригодны для лечения до 29% всех пациентов с МДД. Если пропуск экзонов используется для других мутаций, то до 80% пациентов могут получить пользу.
Мутация в гене белка дистрофина вызывает МДД, что делает мышечные клетки хрупкими и склонными к травмам. По сравнению с генной терапией, которая заменяет только укороченную форму гена ДМД, пропуск экзона предлагает полноразмерную форму дистрофина, что является одним из аргументов в их пользу, сказал Бардон.
Но, по словам Фредерика Рева, генерального директора Genethon, некоммерческой компании генной терапии со штаб-квартирой в Париже, настоящая ценность заключается в экзоне, который пропускается. «Каждый компонент гена [DMD] отличается, и более длинный дистрофин не обязательно означает, что он более функционален, чем более короткий, который будет повторять все необходимые компоненты», — сказал он BioSpace.
«С точки зрения клинических результатов, терапия пропуска экзонов пока не очень успешна», — заявил Рева. «Так что мы еще не достигли цели».
Хорошие новости могут прийти в будущем
Wave Life Sciences Exon 53 Пропуск Терапии
Тем не менее, ряд компаний стремятся достичь этой цели, например, Wave, которая в среду опубликовала обнадеживающие результаты исследования фазы II FORWARD-53 своей терапии пропуска экзонов WVE-N531.
Wave утверждает, что спустя 48 недель препарат, олигонуклеотид, разработанный для пациентов с МДД, которые реагируют на пропуск экзона 53, восстановил мышечную дегенерацию и улучшил функциональные показатели у 11 мальчиков.
Во время встречи с инвесторами генеральный директор Wave Больно отметил, что у компании есть «убедительные первоначальные доказательства» регенерации миофибрилл. «Насколько нам известно, никакие другие клинические данные по генной терапии или пропуску экзонов не смогли показать поглощение миогенных стволовых клеток в клинике». По словам Больно, эти стволовые клетки «необходимы для регенерации мышц при МДД», поскольку они генерируют новые миобласты.
Wave планирует подать запрос на ускоренное одобрение WVE-N531 в 2026 году в ответ на отзыв FDA.
Dyne Therapeutics Exon 51 Пропуск Терапии
Данные исследования DELIVER фазы I/II, в котором DYNE-251 и Exondys 51 оценивались в сравнении, были опубликованы компанией Dyne в сентябре прошлого года. Согласно результатам, в группе, получавшей лечение DYNE-251, экспрессия дистрофина была более чем в десять раз выше, а также были отмечены улучшения в ряде функциональных конечных точек. По словам компании Dyne, препарат был признан безопасным и не имел существенных побочных эффектов.
Согласно заметке аналитиков BMO Capital Markets, биотехнологическая компания представила долгосрочный отчет DELIVER на конференции MDA на прошлой неделе, продемонстрировав, что DYNE-251 сохранил свои функциональные преимущества после 18 месяцев наблюдения. Результаты были «поддерживающие» для ускоренной заявки на одобрение препарата. В начале 2026 года Dyne намекнул на возможность подачи заявки в регулирующие органы.
Regenxbio RGX-202 Генная терапия
После Sarepta, REGENXBIO соперничает за то, чтобы стать вторым генным лечением МДД, которое выйдет на рынок. В поддержку этого, биотехнологическая компания из Мэриленда продемонстрировала данные биомаркеров из фазы I/II исследования AFFINITY DUCHENNE в MDA, которые выявили «устойчивые уровни микродистрофина и трансдукции» у пациентов всех возрастов, получавших лечение RGX-202.
По данным REGENXBIO, генная терапия хорошо переносилась на дату окончания сбора данных 21 февраля. Не было никаких AEs, представляющих особый интерес, или серьезных нежелательных явлений (SAEs). Компания планирует подать заявку на получение биологической лицензии от FDA в середине 2026 года. [Подробнее: Новые генные терапии мышечной дистрофии Дюшенна]
Genethon GNT0004 Генная терапия
В заключение Genethon представил данные клинического исследования GNT-016-MDYF, которые продемонстрировали, что у мальчиков, получавших генную терапию на основе вектора аденоассоциированного вируса (AAV) GNT0004, в течение двух лет наблюдалась стабилизация или улучшение функциональных результатов, а также снижение уровня креатинкиназы (КК) 68%, биомаркера повреждения мышц.
По словам Ревы, Genethon считает, что GNT0004 может быть «лучшим в своем классе», отчасти из-за меньшего размера генной терапии. Он продолжил: «Мы получаем очень сильные результаты, хотя и с ограниченным числом пациентов и в дозе, которая ниже любой из существующих доз». Elevidys составляет 1,33×1014 vg/кг, RGX-202 — 2×1014 vg/кг, а GNT0004 — 3×1013 вирусных геномов/кг. По словам Ревы, в этом есть финансовые и безопасные преимущества.
По словам Ревы, Genethon ищет партнера для ускорения разработки и рассчитывает провести основные испытания GNT0004 в этом году.
Вопросы о лечении МДД
Бардон говорит, что, хотя за последние два года было получено три крупных одобрения для пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, включая Elevidys, которая получила расширенное одобрение в 2024 году, все еще остается ряд нерешенных вопросов.
Безопасность является главным приоритетом, когда речь идет о генной терапии, и пациентов нужно тщательно выбирать, особенно тех, кому она не подходит, сказала она. Если у пациента «есть какая-то существующая инфекция или другая медицинская проблема, которая может сделать это слишком опасным для него», его не следует рассматривать для лечения. По словам Бардона, второй вопрос заключается в том, как следить за пациентами после проведения генной терапии, «чтобы мы могли вмешаться, если у них появятся какие-либо последствия [или осложнения]».
Определение идеального возраста для лечения
Учитывая, что у пациента только что был получен положительный результат теста на ЦМВ, который может инфицировать и повреждать печень, летальный исход, связанный с Elevidys Сарепты, подчеркивает риск.
По словам Бардон, определение идеального возраста для лечения является основной целью разработчиков генной терапии МДД после безопасности. По ее словам, пожилые пациенты могут не получить достаточной пользы от генной терапии, в то время как молодые пациенты могут не получить ее, поскольку они все еще растут. «Итак, какой идеальный возраст для достижения?»
По словам Бардона, поиск более точного способа количественной оценки клинической эффективности для расчета пользы является серьезной проблемой для всех модальностей. Наиболее широко используемая шкала для оценки функции у пациентов с МДД, которые могут ходить, — это амбулаторная оценка North Star (NSAA); тем не менее, Бардон отметил, что она «много сложна», отчасти из-за развития пациентов. «По мере роста [баллы] NSAA улучшаются, но затем начинают ухудшаться и ухудшаться». Поэтому, если я лечу молодого пациента, улучшаются ли его NSAA в результате моего лечения или в результате его развития?
Средство от этого было разработано Genethon, которая лечит участников испытаний, когда их баллы NSAA достигают максимума. По словам Ревы, «[это] позволяет нам каким-то образом уменьшить статистическую сложность и достичь статистической значимости гораздо более естественным путем».
По словам Бардона, в дополнение к NSAA исследователи оценивают и другие новые показатели, такие как время подъема с пола и 95-й процентиль скорости шага (SV95C), который оказался чувствительным к снижению краткосрочных возможностей ходьбы пациентов в недавно опубликованном исследовании. По данным Rare Disease Advisor, он также продемонстрировал минимальную изменчивость и был связан с признанными оценками клинических результатов. [Что такое SV95C?]
Главное — решить проблему сердечной недостаточности
По словам Ревы, основная цель терапий, которые сейчас используются, — поддерживать подвижность пациентов «как можно дольше». Цель — «сохранить как можно больше автономности» для людей, которые не могут ходить. Поскольку «в конце дня эти дети умрут от сердечной недостаточности», он снова подчеркнул важность поддержания функции сердца.
Что касается будущего, Рева надеется увидеть следующее поколение методов лечения, которые используют множественные векторы и, возможно, технологии редактирования генов для трансдукции более крупных сегментов гена дистрофина. Чтобы «усилить мышечную функцию… но также и усилить силу генной терапии, поскольку существование фиброзных клеток каким-то образом помешает вектору переноса генов добраться до мышечных клеток», он снова подчеркнул важность лечения фиброза.
По словам Больно, «впервые значительное уменьшение мышечного фиброза было отмечено» при использовании препарата, пропускающего экзоны, когда Wave обнаружил, что WVE-N531 вызвал снижение фиброза на 28,6%.
Выражая свой энтузиазм по поводу новых данных биомаркеров, Бардон выступила с предупреждением, заявив, что «нам придется сопоставить эти более качественные данные биомаркеров с улучшением клинических результатов для пациентов».
