O que é Duvyzat (Givinostat)?

Para indivíduos com distrofia muscular de Duchenne (DMD), adultos e crianças de seis anos de idade ou mais, os EUA aprovaram o tratamento oral duvyzat (givinostat). Ele foi criado pela Italfarmaco com a intenção de reduzir a inflamação e a atrofia muscular dos pacientes com DMD, retardando, em última análise, a progressão da doença. [Leia mais: O que é distrofia muscular de Duchenne?]

Outro tipo de distrofia muscular chamada distrofia muscular de Becker (BMD) também está sendo tratado com pequenas moléculas. Testes de ensaio de fase 2 foram feitos nele.

O Duvyzat funciona em DMD e BMD?

A proteína distrofina conecta a estrutura esquelética intracelular na célula muscular a moléculas fora da célula. Isso aumenta a força da célula muscular. O gene DMD fornece instruções para a produção de distrofina. A interrupção das instruções no gene interrompe a produção de distrofina completamente ou permite que ela seja produzida em pequenas quantidades. Se a produção de distrofina parar, isso é chamado de DMD. Se alguma produção continuar, ocorre a doença genética chamada BMD.

Se a produção de distrofina for insuficiente, os músculos de quem tem essa doença ficam mais suscetíveis a danos, o que causa a perda gradual de massa e força muscular que caracteriza cada tipo de doença.

Duvyzat é o primeiro medicamento anti-inflamatório não esteroide aprovado para tratar pacientes com todas as variantes genéticas da DMD. É um inibidor da histona desacetilase (HDAC) que atua direcionando processos patogênicos para reduzir a inflamação e a perda muscular.

Duvyzat é uma pequena molécula projetada para bloquear enzimas histona desacetilase (HDAC), que desempenham um papel no desligamento da atividade genética.

Bloquear enzimas HDAC pode ativar um gene que codifica uma proteína chamada folistatina. A folistatina ajuda a construir massa muscular neutralizando os efeitos da miostatina, uma proteína que causa a formação de tecido cicatricial nos músculos e impede seu crescimento e reparo.

Espera-se que o tratamento com Duvyzat alivie a perda muscular e a inflamação na DMD, retardando assim a progressão da doença.

Quem pode usar o Duvyzat?

Duvyzat foi aprovado pelo FDA (Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos, Bureau de Alimentos, Suplementos Dietéticos, Medicamentos, Produtos Médicos Biológicos, Produtos Sanguíneos, Dispositivos Médicos, Dispositivos Radiantes, Dispositivos Veterinários e Cosméticos) em março de 2024. Ele pode ser usado para tratar adultos e crianças de 6 anos ou mais com DMD. Também deve ser aprovado na Europa, onde o medicamento recebeu o status de medicamento órfão, para uso como tratamento para Duchenne. [Fonte: FDA]

Quem não deve usar Duvyzat?

De acordo com as informações de prescrição publicadas pelo Duvyzat, não há indicação de que ele não deva ser usado. É apenas enfatizado que o tratamento não deve ser iniciado se o paciente com DMD tiver menos de 150.000 plaquetas por microlitro de sangue. A principal razão para isso é que o Duvyzat pode causar trombocitopenia ou uma diminuição no número de plaquetas no sangue. As plaquetas no corpo ajudam o sangue a coagular, e ter poucas plaquetas pode aumentar o risco de sangramento ou hematomas.

Além disso, pacientes com alto risco de arritmias ventriculares ou batimentos cardíacos irregulares devem evitar o tratamento com Duvyzat.

Como o Duvyzat é administrado?

Duvyzat está disponível como uma suspensão oral que deve ser tomada oralmente duas vezes ao dia com alimentos. A dosagem é determinada pelo peso corporal; indivíduos pesando de 10 kg a menos de 20 kg (22 libras a menos de 44 libras) devem tomar a menor dose de 22,2 mg (2,5 mL) duas vezes ao dia. A dosagem máxima para indivíduos pesando 60 kg (132 libras) ou mais é de 53,2 mg (6 mL) duas vezes ao dia.

A suspensão oral vem em um frasco com 140 mL de um líquido branco a esbranquiçado ou levemente rosado com sabor de pêssego e 8,86 mg/mL de suspensão. Vire o frasco 180 graus e agite a suspensão oral por pelo menos 30 segundos antes de usar. É necessário medir o volume especificado.

Pode ser necessário diminuir a dosagem se um paciente:

tem mais de 300 mg de triglicerídeos (um tipo de gordura) por decilitro de sangue em dois testes feitos com uma semana de intervalo em jejum, o que deve causar uma diminuição nos níveis de triglicerídeos. tem menos de 150.000 plaquetas por microlitro de sangue em dois testes feitos com uma semana de intervalo. desenvolve diarreia moderada ou grave.

Dependendo do peso corporal do paciente, a dose pode precisar ser reduzida ainda mais se os efeitos colaterais continuarem após o ajuste. Após o segundo ajuste, a medicação Duvyzat deve ser descontinuada se os efeitos colaterais ainda ocorrerem.

Duvyzat em estudos experimentais

Com base nos resultados de uma pesquisa clínica de Fase 3 que avaliou a segurança e a eficácia do duvyzat em meninos com DMD que andavam, o medicamento foi aprovado.

Ensaios clínicos DMD

A farmacocinética da terapia — ou como ela entra, se move e sai do corpo — bem como sua segurança e tolerabilidade foram inicialmente avaliadas em um ensaio clínico de Fase 1/2 aberto, de duas partes (NCT01761292). Vinte meninos com DMD, com idades entre 7 e 10 anos, foram incluídos no estudo, que também avaliou os efeitos do Duvyzat no tecido muscular. Todos os meninos que participaram do estudo estavam tomando corticosteroides em uma dosagem consistente.

As fibras musculares dos meninos aumentaram em média 78% e ocuparam 29% a mais de espaço no tecido muscular após tomar Duvyzat por um ano ou mais. Também foram observados menos tecido cicatricial e gordura. Embora o Duvyzat não tenha demonstrado melhorar a função muscular, os pesquisadores apontaram que isso pode ter ocorrido porque não havia dados suficientes do estudo para tirar conclusões firmes. O único efeito adverso limitante da dose do duvyzat foi uma diminuição na contagem de plaquetas, que foi segura e bem tolerada.

Em seguida, em 179 meninos andáveis com DMD com idades entre 6 e 17 anos, um ensaio clínico fundamental de Fase 3 chamado EPIDYS (NCT02851797) avaliou a segurança e eficácia do Duvyzat versus um placebo. Por um mínimo de seis meses, todos os meninos receberam corticosteroides, como Emflaza (deflazacort), em uma dosagem consistente. Dependendo do peso da criança, os participantes foram randomizados para receber o placebo (10 mg/mL) ou Duvyzat (10 mg/mL) duas vezes ao dia por uma duração de 18 meses ou 1,5 anos.

Quando comparado à linha de base — o início do ensaio clínico — duvyzat demonstrou retardar a deterioração da função muscular. Quando os meninos receberam Duvyzat em vez de um placebo, eles levaram 1,78 segundos a menos, em média, para subir quatro degraus. Um tempo mais rápido equivale a um resultado melhor naquele teste de subida de quatro degraus.

Durante um período de acompanhamento de dezoito meses, o Duvyzat também evitou uma queda na pontuação da Avaliação Ambulatorial North Star, um teste de função motora em que uma pontuação mais alta denota melhor desempenho. Aqueles que usaram o Duvyzat pontuaram 1,91 pontos a mais em média do que aqueles que tomaram um placebo.

Além disso, os meninos que usaram Duvyzat não desenvolveram tanta gordura muscular quanto os meninos do grupo placebo. Por exemplo, em um músculo da coxa, a porcentagem de tecido adiposo cresceu em 7,6% em homens que tomaram Duvyzat e 10,6% naqueles que receberam placebo, uma diferença de 3%.

Os efeitos adversos mais frequentes associados ao Duvyzat foram trombocitopenia, diarreia, dor abdominal e níveis elevados de triglicerídeos no sangue. Noventa e cinco por cento tiveram efeitos adversos leves a moderados; três meninos pararam de tomar Duvyzat por causa de um desses efeitos colaterais.

Pesquisa médica em andamento

Os meninos foram encorajados a continuar em uma pesquisa de extensão em andamento (NCT03373968) após completar o ensaio clínico de 18 meses. Cada participante nesta fase continuará recebendo Duvyzat na mesma dosagem inicial que eles receberam durante o ensaio clínico EPIDYS. Um ano ou mais será gasto rastreando quaisquer efeitos colaterais.

ULYSSES (NCT05933057), outro ensaio clínico de Fase 3, avaliará o tratamento em meninos que perderam a capacidade de andar. Até 138 meninos com DMD que não conseguem andar e têm entre 9 e 17 anos serão inscritos no ULYSSES. O ensaio está programado para durar até 2028 e deve ocorrer em vários locais clínicos na Europa e no Canadá.

O Duvyzat será comparado a um placebo, assim como no EPIDYS, e os pacientes receberão uma dosagem consistente de corticosteroides. Uma mudança na pontuação total do Performance of Upper Limb 2.0, um teste usado para avaliar a função da extremidade superior, é a principal medida de resultado no ULYSSES. Também serão feitas avaliações de efeitos adversos, sinais vitais e função pulmonar.

Ensaio clínico BMD

Além disso, mais ensaios clínicos para givinostat estão planejados em Becker, MD. 51 homens com DMB participaram de um ensaio clínico de Fase 2 (NCT03238235), que foi concluído em 2021 e avaliou a segurança, tolerabilidade e eficácia do givinostat versus um placebo. Os voluntários, que tinham entre 18 e 65 anos, conseguiam caminhar de 200 a 450 metros em seis minutos, ou 219 a 492 jardas. Todos receberam givinostat ou um placebo duas vezes ao dia por um período de 12 meses, ou um ano, aleatoriamente.

Givinostat interrompeu o acúmulo de tecido adiposo nos músculos, mesmo que o objetivo primário do ensaio clínico de reduzir a cicatrização após 12 meses, quando comparado ao placebo, não tenha sido alcançado. Ele também interrompeu a perda de tecido muscular.

Reações adversas comuns ao Duvyzat

Pessoas com DMD que tomam Duvyzat frequentemente apresentam os seguintes efeitos negativos:

• diarréia
• dor abdominal
• trombocitopenia ou redução do número de plaquetas no sangue
• náusea
• vômito
• altos níveis de triglicerídeos no sangue
• febre.

Trombocitopenia

A mielossupressão relacionada à dosagem, que acontece quando a medula óssea se torna menos ativa e gera menos células sanguíneas, pode ser causada pelo duvyzat. Anemia, neutropenia e trombocitopenia podem resultar disso. Anemia é definida como ter hemoglobina ou glóbulos vermelhos insuficientes para fornecer oxigênio aos tecidos do corpo, enquanto neutropenia é definida como ter neutrófilos ou glóbulos brancos insuficientes.

Nos primeiros dois meses de tratamento, as contagens sanguíneas devem ser examinadas a cada duas semanas. Depois disso, elas devem ser verificadas mensalmente nos primeiros três meses e depois a cada três meses. Caso surja trombocitopenia, ajustes de dosagem de Duvyzat ou descontinuação do tratamento podem ser necessários.

Sangramento excessivo de cortes, hematomas fáceis, sangue na urina ou fezes e petéquias — pequenas manchas vermelhas ou roxas na pele — são todos sinais de trombocitopenia. É importante obter assistência médica se algum desses sintomas for observado.

Triglicerídeos subindo

Os níveis de triglicerídeos no sangue podem aumentar como resultado do duvyzat, aumentando o risco de doença cardíaca e derrame. Os níveis de triglicerídeos devem ser monitorados em um, três e seis meses de tratamento com Duvyzat e, depois, a cada seis meses. Pode ser necessário tomar triglicerídeos em uma dose mais alta ou interromper o tratamento completamente se eles subirem acima de 300 mg por decilitro de sangue.

Problemas digestivos

Duvyzat pode resultar em diarreia e vômito. Os pacientes devem se manter hidratados e registrar a frequência e a intensidade dos sintomas, caso eles surjam. Se os medicamentos antidiarreicos ou antieméticos (contra vômitos e náuseas) forem ineficazes no tratamento desses efeitos adversos, a dosagem de Duvyzat pode precisar ser alterada, ou o tratamento pode precisar ser descontinuado.

Problemas cardíacos

O intervalo QT corrigido (QTc), que é uma medida de eletrocardiograma (ECG) da atividade elétrica do coração, pode ser prolongado por duvyzat. O tempo de recuperação do músculo cardíaco entre as contrações é representado por esta medida. Um intervalo QTc estendido levanta a possibilidade de que um ritmo cardíaco irregular originado nos ventrículos seja a causa do período de recarga mais longo do que o normal do coração.

Antes de começar o Duvyzat, pacientes com doença cardíaca subjacente ou aqueles que tomam medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QT devem fazer um ECG. Pacientes com síndrome do QT longo congênita, doença arterial coronária ou distúrbio eletrolítico — que acontece quando os níveis de minerais específicos no sangue ficam muito altos ou muito baixos — não devem receber tratamento porque correm maior risco de desenvolver arritmias ventriculares. Também deve ser evitado por qualquer pessoa que tome outros medicamentos que são conhecidos por prolongar o intervalo QT.

Os pacientes devem alertar o médico se desmaiarem, sentirem tontura ou perderem a consciência. Se o intervalo QTc for maior que 500 milissegundos (ms) ou a diferença da linha de base for maior que 60 ms, o tratamento com Duvyzat deve ser descontinuado.

Uso na gravidez e amamentação

Homens e meninos são mais tipicamente afetados com DMD. Como resultado, não há informações suficientes para recomendar o uso de Duvyzat em gestantes ou lactantes. Por outro lado, pesquisas em ratos e coelhos prenhes revelaram que a terapia com Duvyzat levou à diminuição do peso fetal, aumento da taxa de natimortos e anormalidades neurocomportamentais na prole. Não se sabe se Duvyzat é seguro para uma criança amamentada ou se passa para o leite materno.