टोरंटो विश्वविद्यालय, यूनिवर्सिटी हेल्थ नेटवर्क और सिककिड्स के शोधकर्ताओं ने एक आशाजनक नया दृष्टिकोण विकसित किया है जो अंततः हजारों आनुवंशिक विकारों के इलाज में मदद कर सकता है।. क्योंकि मांसपेशियों की बीमारियों से जुड़े जीनों में भी निरर्थक उत्परिवर्तन हो सकते हैं, इसलिए यह उभरती हुई टीआरएनए तकनीक भविष्य में ड्यूशेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (डीएमडी) जैसी स्थितियों के लिए प्रासंगिक हो सकती है, हालांकि अभी तक डीएमडी के उपचार के रूप में इसका परीक्षण नहीं किया गया है।.
यह शोध ट्रांसफर आरएनए (टीआरएनए) पर केंद्रित है, जो एक ऐसा अणु है जो कोशिकाओं द्वारा प्रोटीन उत्पादन की प्रक्रिया में शामिल होता है।. टीआरएनए में इंजीनियरिंग करके, वैज्ञानिक सबसे कठिन प्रकार के आनुवंशिक उत्परिवर्तनों में से एक, यानी निरर्थक उत्परिवर्तनों पर काबू पाने का लक्ष्य रखते हैं।.
27 अगस्त को साइंस पत्रिका में प्रकाशित इस अध्ययन में प्रयोगशाला और प्रीक्लिनिकल मॉडल में यह प्रदर्शित किया गया है कि इंजीनियर टीआरएनए निरर्थक उत्परिवर्तन से प्रभावित पूर्ण-लंबाई वाले, कार्यात्मक प्रोटीन के उत्पादन को बहाल कर सकता है।.
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निरर्थक उत्परिवर्तन क्या हैं?
जीन में ऐसे निर्देश होते हैं जिनका उपयोग कोशिकाएं प्रोटीन बनाने के लिए करती हैं। इन निर्देशों को तीन अक्षरों वाली इकाइयों में पढ़ा जाता है जिन्हें कोडॉन कहते हैं। अधिकांश कोडॉन कोशिका को यह बताते हैं कि बढ़ते प्रोटीन में कौन सा अमीनो अम्ल जोड़ना है, जबकि तीन कोडॉन संकेत के रूप में कार्य करते हैं जो कोशिका को रुकने का निर्देश देते हैं।.
एक निरर्थक उत्परिवर्तन तब होता है जब एक आनुवंशिक परिवर्तन समय से पहले ही एक स्टॉप सिग्नल उत्पन्न कर देता है।.
यह सड़क के बीचोंबीच स्टॉप साइन लगाने जैसा है। कोशिका प्रोटीन का उत्पादन पूरा होने से पहले ही रोक देती है। परिणामस्वरूप, प्रोटीन छोटा और गैर-कार्यात्मक हो सकता है, या फिर पूर्ण लंबाई का प्रोटीन बहुत कम मात्रा में ही बन पाता है।.
यद्यपि अनुमानित रूप से 11 प्रतिशत आनुवंशिक विकारों के लिए निरर्थक उत्परिवर्तन जिम्मेदार हैं, लेकिन वे सिस्टिक फाइब्रोसिस के कुछ रूपों और मांसपेशियों और तंत्रिका संबंधी विकारों सहित कई अलग-अलग बीमारियों में हजारों रोगियों को प्रभावित करते हैं।.
आनुवंशिक विकारों के लिए टीआरएनए अनुसंधान क्यों महत्वपूर्ण है?
आनुवंशिक चिकित्सा में सबसे बड़ी चुनौतियों में से एक है रोग पैदा करने वाले उत्परिवर्तनों की विशाल संख्या। प्रत्येक व्यक्तिगत उत्परिवर्तन के लिए एक अलग उपचार विकसित करना बेहद मुश्किल हो सकता है, खासकर जब कोई उत्परिवर्तन केवल कुछ ही रोगियों को प्रभावित करता हो।.
यहीं पर निरर्थक उत्परिवर्तनों के लिए टीआरएनए अनुसंधान एक अलग रणनीति पेश कर सकता है।.
महत्वपूर्ण बात यह है कि निरर्थक उत्परिवर्तन कई अलग-अलग जीनों में हो सकते हैं, लेकिन इनके परिणामस्वरूप केवल तीन संभावित अपरिपक्व स्टॉप कोडन ही बनते हैं। इससे एक ऐसी चिकित्सीय पद्धति विकसित करने की संभावना बनती है जो किसी विशिष्ट जीन के बजाय उत्परिवर्तन के प्रकार को लक्षित करती है।.
इसलिए शोधकर्ता एक संभावित "वन-साइज़-फिट्स-मेनी" रणनीति की कल्पना करते हैं, जिसमें एक इंजीनियर टीआरएनए संभावित रूप से कई जीनों और बीमारियों में एक ही अपरिपक्व स्टॉप सिग्नल को संबोधित कर सकता है।.
इंजीनियरड टीआरएनए कैसे काम करता है?
शोधकर्ताओं ने टीआरएनए अणुओं को इस प्रकार डिजाइन किया है जो एक अपरिपक्व स्टॉप सिग्नल को पहचान सकते हैं और उसके स्थान पर उपयुक्त अमीनो एसिड को सम्मिलित कर सकते हैं।.
इससे कोशिका को आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ना जारी रखने और संभावित रूप से पूर्ण लंबाई का प्रोटीन बनाने की अनुमति मिलती है।.
परिणामी प्रोटीन हमेशा प्राकृतिक प्रोटीन के बिल्कुल समान नहीं हो सकता है। हालांकि, यदि पर्याप्त कार्यात्मक गतिविधि बहाल हो जाती है, तो यह बहुत कम या बिल्कुल भी कार्यात्मक प्रोटीन उत्पन्न न करने की तुलना में काफी बेहतर हो सकता है।.
सरल शब्दों में कहें तो, शोधकर्ता डीएनए को स्वयं बदलने के बजाय, प्रोटीन उत्पादन के दौरान समय से पहले रुकने वाले संकेत को दरकिनार करने का प्रयास कर रहे हैं।.
टीआरएनए को अधिक मजबूत और प्रभावी बनाना
टीआरएनए को एक व्यावहारिक औषधि के रूप में विकसित करना आसान नहीं रहा है। एक महत्वपूर्ण चुनौती यह है कि इंजीनियर किए गए टीआरएनए को पर्याप्त रूप से सक्रिय और स्थिर बनाया जाए ताकि प्रोटीन की सार्थक मात्रा का उत्पादन किया जा सके।.
शोध दल ने पाया कि टीआरएनए में स्वाभाविक रूप से पाए जाने वाले एक विशिष्ट रासायनिक संशोधन को जोड़ने से इंजीनियर अणु अधिक सक्रिय और लंबे समय तक चलने वाला बन गया।.
यह एक महत्वपूर्ण कदम था क्योंकि एक चिकित्सीय टीआरएनए को सार्थक जैविक प्रभाव डालने के लिए पर्याप्त समय तक कार्यात्मक बने रहने की आवश्यकता होती है।.
सही कोशिकाओं तक टीआरएनए पहुंचाना
एक और बड़ी चुनौती डिलीवरी है।.
यहां तक कि एक अत्यंत प्रभावी टीआरएनए भी दवा के रूप में काम नहीं कर सकता यदि वह उन कोशिकाओं तक नहीं पहुंच पाता जिन्हें इसकी आवश्यकता है।. इसलिए शोधकर्ताओं ने टीआरएनए पहुंचाने के लिए विशेष लिपिड नैनोकण (एलएनपी) विकसित किए।.
हालांकि लिपिड नैनोकणों का उपयोग पहले भी mRNA पहुंचाने के लिए किया जा चुका है, लेकिन शोधकर्ताओं ने इन्हें विशेष रूप से tRNA के लिए पुन: डिज़ाइन किया। उन्होंने उपयुक्त वितरण प्रणाली की पहचान करने के लिए लगभग 1,000 विभिन्न लिपिड की जांच की।.
इंजीनियरड टीआरएनए और विशेषीकृत वितरण तकनीक का यह संयोजन इस अध्ययन की प्रमुख उपलब्धियों में से एक है।.
टीआरएनए सिस्टिक फाइब्रोसिस मॉडल में प्रोटीन उत्पादन को बहाल करता है
शोधकर्ताओं ने प्रारंभ में इस दृष्टिकोण का परीक्षण सिस्टिक फाइब्रोसिस मॉडल में किया, जिसमें सीएफटीआर जीन में निरर्थक उत्परिवर्तन शामिल थे।.
ट्रिकाफ्टा सहित मौजूदा सीएफटीआर मॉड्यूलेटर उपचारों ने सिस्टिक फाइब्रोसिस से पीड़ित कई लोगों के इलाज में क्रांतिकारी बदलाव लाया है। हालांकि, ये दवाएं उन रोगियों के लिए प्रभावी नहीं हैं जिनकी बीमारी कुछ निरर्थक उत्परिवर्तनों के कारण होती है, क्योंकि आवश्यक पूर्ण-लंबाई वाला सीएफटीआर प्रोटीन कभी भी उत्पन्न नहीं हो पाता है।.
दो सामान्य नॉनसेंस म्यूटेशन वाली मानव वायुमार्ग कोशिकाओं में, इंजीनियर टीआरएनए ने सीएफटीआर प्रोटीन के उत्पादन को बहाल कर दिया और प्रोटीन कार्यात्मक था। बहाल किया गया प्रोटीन 40 दिनों से अधिक समय तक पता लगाने योग्य बना रहा।.
संयोजन चिकित्सा की संभावना
शोधकर्ताओं ने सिस्टिक फाइब्रोसिस के एक मरीज की कोशिकाओं का भी परीक्षण किया, जिसमें चार उत्परिवर्तनों सहित एक जटिल CFTR जीनोटाइप था, जिसमें दो निरर्थक उत्परिवर्तन भी शामिल थे।.
इन रोगी-व्युत्पन्न ऑर्गेनॉइड्स में, न तो अकेले टीआरएनए और न ही ट्रिकाफ्टा ने कोई मजबूत प्रतिक्रिया उत्पन्न की। हालांकि, जब इन्हें एक साथ प्रयोग किया गया, तो इस संयोजन ने पूर्ण-लंबाई वाले सीएफटीआर उत्पादन को बहाल कर दिया और ट्रिकाफ्टा को नवनिर्मित प्रोटीन पर कार्य करने की अनुमति दी।.
इससे यह पता चलता है कि टीआरएनए थेरेपी को मौजूदा उपचारों के स्थान पर उपयोग करने के बजाय, उनके साथ मिलाकर उपयोग किया जा सकता है।.
क्या टीआरएनए अनुसंधान अन्य आनुवंशिक रोगों का इलाज कर सकता है?
इस शोध की सबसे महत्वपूर्ण क्षमता सिस्टिक फाइब्रोसिस से परे तक फैली हुई है।.
क्योंकि वही तीन अपरिपक्व स्टॉप कोडन कई अलग-अलग जीनों में दिखाई दे सकते हैं, इसलिए इनमें से किसी एक संकेत को पहचानने के लिए डिज़ाइन किया गया एक इंजीनियर टीआरएनए संभावित रूप से कई आनुवंशिक रोगों के लिए अनुकूलित किया जा सकता है।.
शोधकर्ता अब इस बात की खोज कर रहे हैं कि इस प्लेटफॉर्म को अन्य अंगों और ऊतकों पर कैसे लागू किया जा सकता है। प्रत्येक लक्षित ऊतक को अपनी विशेष वितरण प्रणाली की आवश्यकता हो सकती है।.
फेफड़ों की बीमारियों के लिए, टीम पहले ही यह दिखा चुकी है कि उसके लिपिड नैनोकण एक महीन धुंध में परिवर्तित होने के बाद भी बने रह सकते हैं, जिससे भविष्य में साँस के माध्यम से टीआरएनए उपचार की संभावना बढ़ जाती है।.
एक आशाजनक लेकिन प्रारंभिक चरण का दृष्टिकोण
नॉनसेंस म्यूटेशन के लिए टीआरएनए अनुसंधान अभी भी पूर्व-नैदानिक चरण में है, और इस तकनीक के रोगियों के लिए एक अनुमोदित उपचार बनने से पहले बहुत अधिक अनुसंधान की आवश्यकता है।.
फिर भी, यह अवधारणा महत्वपूर्ण है। प्रत्येक रोग-कारक उत्परिवर्तन के लिए पूरी तरह से अलग उपचार विकसित करने के बजाय, शोधकर्ता यह पता लगा रहे हैं कि क्या एक सामान्य टीआरएनए-आधारित प्लेटफॉर्म कई जीनों में अंतर्निहित उत्परिवर्तन के प्रकार को लक्षित कर सकता है।.
यदि यह सफल होता है, तो टीआरएनए चिकित्सा अंततः निरर्थक उत्परिवर्तनों के कारण होने वाले आनुवंशिक विकारों के उपचार के लिए एक नया मंच बन सकती है, जिसमें ऐसी बीमारियां भी शामिल हैं जिनके लिए वर्तमान में कुछ या कोई प्रभावी उपचार विकल्प उपलब्ध नहीं हैं।.
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